Новости химической науки > Органический дайджест 124

В сегодняшнем выпуске дайджеста: эффективный синтез бензоксазинов; асимметрическое присоединение к нитроалкенам для получения аддуктов Михаэля; получение лобелина в больших количествах и реакция восстановления для получения средств против диабета.

Исследователи обнаружили, что 1,4-бензоксазиновые фрагменты могут оказаться важными для многих биологически активных соединений, включая антагонисты серотонина, антиоксиданты, активаторы калиевых каналов, сосудорасширяющие средства и антагонисты кальция.

Рао (R.K. Rao), Найду (A.B. Naidu) и Секар (G. Sekar) из Института Технологии Мадраса отмечают, что хотя и существуют многостадийные синтезы, позволяющие получить соединения с этой структурой, их востребованность приводит к необходимости к разработке более эффективных методов синтеза. [1].

Рисунок из Org. Lett. 2009, 11, 1923

Авторы [1] сообщают о первом примере одностадийного синтеза 1,4-бензоксазиновым скелетом из коммерчески доступных азиридинов и о-йодфенолов в результате реакции раскрытия азиридинового цикла с последующей внутримолекулярной катализируемой медью циклизации йодаренового сореагента. K₂CO₃ выступает в роли мягкого осноания, способствующего образованию фенолят-аниона из йодфенола.

В методике используется простой недорогой лиганд – этилендиамин, позволяющий получить высокие выходы транс-продуктов product 1. Исследователи перебрали 15 пар реагентов, для 14 из них выходы продуктов составляли 80–99%.

Трост (B. M. Trost) и Хитце (J. Hitce) из Стэнфорда сообщают, что 2(5H)-фуранон (1) представляет собой эффективный донор в асимметричном сопряженном присоединении нироалкенов, протекающем в присутствии биядерного комплекса цинка. Обычно для использования нуклеофилов типа 1 в реакции Михаэля требуется предактивация, однако в описанном методе соединение 1 используется непосредственно [2].

Рисунок из J. Am. Chem. Soc. 2009, 131, 4572

Ряд нитроалкенов позволяет получить γ-замещенные бутенолиды (например, 2) с хорошими выходами, отличной диастереоселективностью и энантиоселективности.

Реакцию также применяли для иллюстрации возможности получения высокофункционализированных продуктов 4–6 исходя из фуранона 3. Окисление 3 в присутствии рутениевого катализатора приводит к диастереоспецифичному образованию цис-диола 1; реакция отличается исключительностью в плане контроля конфигурации четырех находящихся рядом стереоцентов. Гидроксильные группы защищают трет-бутилдиметилсилловыми эфирами, затем восстанавливая до первичного амина 5. Соединение 5 самопроизвольно перегруппировывается в семичленный лактам 6. The authors note that similar polyhydroxyazepanones are being studied as potential glycosidase inhibitors.

Лобелин (Lobelin (1) обнаружен в лобелии, растении, произрастающем в восточном и центральном регионе США, а также в Канаде. Этот препарат при парентеральном приеме представляет собой стимулятор дыхания, однако неэффективне при ингаляции. Лобелин используется для борьбы с приступами астмы, а также как медленнодействующий препарат, способствующий борьбе с никотиновой зависимостью. Существует ряд методов получения 1, но все они многостадийны.

Рисунок из US Patent 7511147

Клингер (F.-D. Klingler) и Соботта (R. Sobotta) заявляют, что они разработали процесс получения 1, с меньшим числом стадий. Новый метод представляет собой асимметрическое гидрирование солянокислой соли лобеламина (2) с использованием хирального родиевого катализатора, полученного из соединения 3 и циклооктадиенилродиевого комплекса. Гидрирование проводят в метаноле в присутствии слабого основания (Et₃N) [3].

В патенте [3] детально описывается методика выделения 1. Выделение и очистка предмета патентной заявки производится следующим образом: удаление MeOH, обработка кислотой, экстракция толуолом и перекристаллизация из изопропанола. Выход очищенного продукта составляет 35% (при проведении реакции с 90 кг исходного соединения 2).

В патенте [3] указывают, что 2 можно получить из 3-оксо-3-фенилпропановой кислоты, глутаровой кислоты и MeNH₂∙HCl, однако экспериментальные детали этого процесса не конкретизируются. Авторы [3] уверяют, что предложенная ими методика готова для промышленного производства 1.

Намбиар (S. Nambiar) и Писе (A.C. Pise) описывают процесс получения пиоглитазона (pioglitazone) (1) и розиглитазона (rosiglitazone) (2), обладающих антигипергликемическим действием и использующихся для лечения диабета II типа [4].

Способы получения 1 и 2 включают в себя гидрирование экзоциклической связи C=C, находящейся в положении 5 относительно тиазолидинедионового фрагмента. Исследователи заявляют, что каталитическое гидрирование, обычно использующееся для такой реакции, сравнительно дорогой и экологически небезопасный процесс, они предлагают использовать в качестве восстановителя дитионит-анион (S₂O₄^2–).

Рисунок из US Patent 7511148

Восстановление прекурсора 3 до соединения 1 протекает в системе H₂O–диоксан. Выход 1 составляет 82%, а чистота –97.2 %. Исследователи также говорят о возможности использования n-Bu₄NBr в качетстве катализатора фазового переноса в системе толуол–вода; при этом выход 1 составляет this gives a 98%, а степень чистоты - 80%.

Источники: [1] Org. Lett. 2009, 11, 1923; [2] J. Am. Chem. Soc. 2009, 131, 4572; [3] US Patent 7511147; [4] US Patent 7511148

метки статьи: #медицинская химия, #органическая химия, #органический синтез, #химическая технология