Новости химической науки > Цвиттер-ионы стабилизируют белковые лекарства

Исследователи из США разработали новый метод стабилизации и защиты молекул белков, не затрагивающий их биологическую активность.

Результаты исследования могут оказаться весьма значимыми, поскольку применяющиеся в качестве лекарственных препаратов белки должны быть защищены от защитной системы организма человека таким образом, чтобы их способность взаимодействовать с биологической мишенью сохранилась.

В настоящее время наиболее эффективным способом стабилизации белков является связывание с полимерной цепью полиэтиленгликоля. Гидрофильность полиэтиленгликоля способствует тому, что к нему притягиваются молекулы воды, формируют вокруг белка «чехол» из молекул воды и делают белковую систему еще более объемной. Увеличение объема же приводит к тому, что такие белковые системы с трудом отфильтровываются из крови почками. Образование белкового комплекса с полиэтиленгликолем также препятствует взаимодействию белка с ферментами иммунной системы. Однако, недостатком в применении полиэтиленгликоля является то, что биологическая активность белка с такой защитой существенно понижается.

Цвиттер-ионные полимеры, окружая фермент-химотрипсин, значительно увеличивают эффективность его связывания с молекулярной мишенью. (Рисунок из Nature Chem., 2011, DOI: 10.1038/nchem.1213)

Эндрю Киф (Andrew Keefe) и Шаойи Цзянг (Shaoyi Jiang) из Университета Вашингтона в Сиэтле показали, что стабилизировать полимер, не понижая его биологической активности, может другой тип защитной молекулы – цвиттер-ионный полимер.

Исследователи связали с ферментом - α-химотрипсином молекулы поликарбоксибетаина [poly(carboxybetaine) (pCB)]. Этот нейтральный полимер имеет цвиттер-ионную природу – он содержит равное количество положительно и отрицательно заряженных групп. При связывании полимера pCB с белком благодаря особенности его строения и распределению зарядов вокруг молекулы белка выстраивается специфическое ионное окружение, которое по ряду неизвестных пока причин влияет на распределение молекул воды, связанных с белковой молекулой.

Присутствие pCB, как и полиэтиленгликоля, способствует защите белковой молекулы за счет ее стерической маскировки, при этом распределение ионогенных групп цвиттер-ионного полимера способствует тому, что молекулы воды практически не блокируют гидрофобные участки белка, способствуя более эффективному взаимодействию белка-лекарства и соответтсвующей ему молекулярной мишени.

Эксперименты установили, что и полиэтиленгликоль и поликарбоксибетаин увеличивают стабильность химотрипсина и по отношению к нагреванию и по отношению к присутствии мочевины в системе, однако полиэтиленгликоль понижает сродство фермента по отношению к его субстрату, а поликарбоксибетаин – увеличивает его. Киф отмечает, что испльзование коньюгатов белок-поликарбоксибетаин должно иметь определенные преимущества, и в ближайшее время исследователи планируют изучить влияние поликарбоксибетаина на белки, применяющиеся в качестве лекарственных препаратов.

Комментируя работу исследователей из группы Кифа, Роберт Фалконер (Robert Falconer), специалист по стабилизации белков из Университета Шеффилда, отмечает, что изучение белков с поликарбоксибетаином достойно дальнейшего исследования. Уже продемонстрировано, что поликарбоксибетаин способствует появлению выгодных фармакокинетических свойств у белков, не способствуя при этом развитию побочных эффектов, поэтому новая система, очевидно, может быть полезна для фармацевтической промышленности.

Источник: Nature Chem., 2011, DOI: 10.1038/nchem.1213

метки статьи: #биохимия, #медицинская химия, #химия полимеров