Метаболизм омепразола

[gliclazid2013]

Здравствуйте!
Прочитал в одном источнике про омепразол:

Фармакологическим действием обладают не сами ингибиторы протонной помпы, а их активные метаболиты... Метаболизм омепразола стереоселективен.

Далее по тексту идет описание превращения, на примере омепразола, в кислой среде париетальных клеток в циклические сульфенамиды (написано, что именно сульфенамид является активным метаболитом). Схема превращения известная, например, есть здесь:
http://en.wikipedia.org/wiki/Omeprazole
Но дальше по тексту следует фраза:

Основными путями метаболизма омепразола является алифатическое гидроксилирование... Метаболиты омепразола фармакологически неактивны.

Какое-то противоречие. Так метаболиты омепразола активны или неактивны? Можно ли относить превращение в париетальных клетках к метаболическим превращениям?
Да, и как понять следующую фразу:

Клиренс S-изомера омепразола меньше, чем у омепразола и R-изомера (в 3 раза), что определяет его более высокую биодоступность.

Ведь, если я правильно понимаю, что параметр биодоступность характеризует абсорбцию, а понятие клиренс, связано с элиминацией препарата.
И еще вопрос, правда, не про омепразол уже. Почему уже для лансопразола активен не S-изомер, а R- (лекарственное средство-декслансопразол)? Ведь по своей химической структуре, они мало чем отличаются (http://en.wikipedia.org/wiki/Lansoprazole), у обоих есть в пиридиновом кольце ЭД-заместители, увеличивающие основность и нуклеофильность атома азота (скорость образования сульфеновой кислоты/сульфенамида у них сопоставимы).
Заранее благодарен за помощь и ответы.

[uchebnik fiziki]

Прозреваю проблемы с адекватностью источника.

[Vanya Ivanov]

Какое-то противоречие. Так метаболиты омепразола активны или неактивны?

Противоречий никаких нет .....с АТФ-азой связывается только метаболит (ахиральный изомер R или S -омепрозола). По биодоступности R и S - энантиомеры практически идентичны, при том что R - быстрей фильтруется, а S - энантиомер дольше циркулирует в биожидкостях - это факты. На этом различия заканчиваются .... До сих пор в FDA ни одна из сторон конфликта не предоставила убедительных доказательств, какой из энантиомеров быстрей метаболизирует, поскольку образованию ахиральной активной сульфеновой к-ты предшествует рацемизация. А образование сульфеной к-ты из R,S - энантиомеров зависит от индукции (накапливания) одной из изоформ цитохрома Р450. Если учесть колебания рацемизация (эпимеризация) --> изомеризация --> связывание c АТФ-азой и клиренс то работы было очень много. НО....

И вот из-за этого НО все эта муть и поднялась .... со дна. Омепразол - "золотая молекула" - бессменный лидер "топ тен" и источник млрд для Астра-Зенеки. Все это возникло в тот момент когда дженерики уже были синтезированы и затаблетированны и драгмэйкеры считали минуты до окончания патента. Астра-Зенека внесла новый патент .... с S-изомером .... который ..... правильно! .... содержится в рацемате. На доказательство .... что действие рацемата и эудесмической смеси (с преобладанием того или иного энантиомера) идентично - ушли долгие месяцы .... А Астра-Зенека в это время продолжала продавать как рацемат, так и Нексиум. После того как пыль в судах улеглась .... нексиум шел по повышенной цене, а рацемат уже по цене дженериков .... это еще прошло несколько лет и еще накапало в кармашки шарехолдерам Астры... Сейчас когда все патенты оспорены ... и Тева и Сандоз производят и рацемат омепразола и S-энантиомер .... Для врачей разница не большая ... а для пациентов - нет! Спесивые - готовы платить больше, ".... они то знают, что чем дороже (S-энантиомер) тем лучше! ...." А фармацевтам это лишняя возможность с "покерфейсом" это подтверждать и пихать лишнюю денежку в карман.... и все довольны! Рынок - есть спрос - есть предложение.

[gliclazid2013]

Большое спасибо за ответ!!!

Противоречий никаких нет .....с АТФ-азой связывается только метаболит (ахиральный изомер R или S -омепрозола).

Тогда получается, что ИПП (в частности омепразол, лансопразол)-это примеры пролекарств? И если я правильно понял Википедию (http://en.wikipedia.org/wiki/Omeprazole) , то R-изомер является неактивным и превращается in vivo в S-изомер, который является активным? А про Лансопразол ничего сказать не можете (почему там R-изомер)?
Про хитрый ход AstraZeneca слышал. Слышал, что Эзомепразол приводят в качестве примера me-too drug. Хотя опять не знаю правильно ли это. У Орлова в его книге (стр. 256) написано:

Большое количество фармацевтических продуктов появляется благодаря незначительным изменениям в структуре существующих препаратов. Это так называемые препараты «Ме-Тоо». Очень трудно объяснить успех продуктов «Ме-Тоо», но некоторые из них становятся препаратами первого выбора, вытесняя оригинальные средства или, как минимум, приобретая широкое использование.

Далее приводится пример антагонистов Н2-гистаминовых рецепторов (циметидин и ранитидин). Хотя, вроде как, циметидин появился раньше ранитидина...

[Vanya Ivanov]

Еще раз .... R,S - омепразолы - активны. Оба образуют один активный метаболит, у S-изомера всего лишь несколько лучше кинетика.

Успех - me-too - лек субстанции - легко объяснимы, новые молекулы появляются позже, создатели пользуются уже проторенными путями чтобы улучшить и избежать уже обнаруженные проблемы. В филосовском смысле - единство и противоположность - научных изобретателей и научных улучшателей.