Что такое оксамат и насколько он ингибитор ЛДГ?

[avor]

Интересны новые идеи,направления ....

Вы хотите получить обзор на эту тему? Я не являюсь специалистом в борьбе с раком.
Борьба с раком напоминает борьбу с микрорганизмами с помощью антибиотиков. Мутационная изменчивость и отбор. Проблема в том, что после первичного генетического нарушения опухоль или переродившаяся ткань не являются клоном(генетически идентичными потомками одной неправильной клетки).Нарушения контроля за целостностью ДНК, что можно назвать наиболее общей причиной ракового перерождения, приводит к тому что, переродившиеся клетки обладают повышенным мутационным потенциалом, фактически каждое следующее поколение раковых клеток представляет гетерогенную смесь мутировавших уродов, отличную от своих предков. Часть из них погибает, окзавшись нежизнеспособными, часть выживает. Действие лекарства фактически является дополнительным внешним фактором отбора. Выжившие под воздействием драга мутанты дают жизнь новому поколению уродов, часть из которых тоже будет устойчива к применявшемуся драгу, при чем, как правило, большая часть и это все время динамичная вероятносная картина.
Типичный пример in vitro, ему лет 20 как и он лежит в близкой мне области. Как только открыли фермент теломеразу, стало понятно, что без нее клетки не могут активно делиться(деление остановится либо под действием специального аппарата контроля за длиной теломер, с механизмом работы которого, кстати, нет ясности до сих пор, либо если этот аппарат сломан, то неизбежны потери генома при репликации и нарушение индивидуальности хромосом, приводящее к невозможности их расхождеия при делении. ОК! Заингибируем теломеразу и будет хорошо. Теломераза оказалась родствиннецей вирусных ревертаз. Чем ингибируем? Ну АЗТ, конечно. ОК! Душим иммортализованную культуру клеток АЗТ в культуральной чашке. Вау! Рост культуры останавливается - сила! Проходит неделя, другая, третья...... иииии ......из пары десятков миллионов клеток две-три клетки дают делящиеся фокусы(клоны). Оказывается теломеры можно наращивать не только теломеразой. Есть альтернативные пути, которые в нормальной клетке не работают, но в извращенной, постоянно мутирующей раковой, могут запустится.
Из- за этой эволюции и методы борьбы напоминают методы борьбы с бактериями. Это использование коктейлей, подавляющих, сразу несколько жизненно нобходимых систем раковой клетки и интенсивные курсы на грани и за гранью токсичности и комбинация с хирургическими и другими физическими методами воздействия на опухоль.

[KNov]

Проблема в том что ЛДГ, неотьемлемая часть энергомаша любой клетки. Понятное дело, что чем выше пролиферативный индекс клетки, тем выше ее потребность в энергии и тем сильнее будет на ней сказываться ингибирование любого из звеньев энергетической цепи. Т.е. по сути мы имеем туже картину, что и с цитостатиками, но опосредованную. Не прямое воздействаие на аппарат регуляции деления, а опосредованное через энергетическую блокаду.

Напрашивается вопрос: что лучше - "прямое воздействие на аппарат регуляции деления" или "опосредованное через энергетическую блокаду"?


Вот здесь вы прекрасно описали проблемы прямого воздействия:

Борьба с раком напоминает борьбу с микрорганизмами с помощью антибиотиков. Мутационная изменчивость и отбор. Проблема в том, что после первичного генетического нарушения опухоль или переродившаяся ткань не являются клоном(генетически идентичными потомками одной неправильной клетки).Нарушения контроля за целостностью ДНК, что можно назвать наиболее общей причиной ракового перерождения, приводит к тому что, переродившиеся клетки обладают повышенным мутационным потенциалом, фактически каждое следующее поколение раковых клеток представляет гетерогенную смесь мутировавших уродов, отличную от своих предков. Часть из них погибает, окзавшись нежизнеспособными, часть выживает. Действие лекарства фактически является дополнительным внешним фактором отбора. Выжившие под воздействием драга мутанты дают жизнь новому поколению уродов, часть из которых тоже будет устойчива к применявшемуся драгу, при чем, как правило, большая часть и это все время динамичная вероятносная картина.

При опосредованном воздействии на клетки через энергетическую блокаду этих проблем скорее всего нет. Во всяком случае на первый взгляд, ведь как бы клетка не мутировала, для её размножения ей требуется энергия и никакая мутация здесь ей не поможет. Тем более, что раковые клетки, как известно, обладают повышенными потребностями в энергии - во всяком случае наиболее опасные - те, что безудержно и очень быстро делятся (а те раковые, что спят и не делятся, так это будет что-то типа доброкачественной опухоли, что как известно в большинстве случаев не смертельно). И тем более, что путь добычи энергии в основе своей обычно один и тот же (то есть по сути не мутирует). Видимо поэтому идея энергетической блокады раковых клеток и не оставляет учёных до сих пор - свежие публикации про оксамат тому пример.

[avor]

-- что лучше - "прямое воздействие на аппарат регуляции деления" или "опосредованное через энергетическую блокаду"?
Это сложный вопрос. Априори можно утверждать, что бить топором по голове или стрелять в сердце, эффективнее чем надевать противогаз и пережимать шланг или топить в ведре с водой. Но, это слишком общё, тут важны детали, конкретность.
---При опосредованном воздействии на клетки через энергетическую блокаду этих проблем скорее всего нет. Во всяком случае на первый взгляд, ведь как бы клетка не мутировала, для её размножения ей требуется энергия и никакая мутация здесь ей не поможет.

Ооо! Ведь делиться ей еще важнее чем кушать. Так что тут абсолютный паритет. Мутация не поможет?! Это вы заблуждаетесь. Вы же клетке не электричество рубильником вырубаете, а всего лишь пытаетесь заингибировать фермент. А тут у клетки есть много ответов. Во-первых она(раковая клетка) может мутировать, изменить реакционный центр ЛДГ и ваш ингибитор перестанет действовать(ингибировать) на фермент. Во-вторых она может мутировать какой-нибудь другой фермент, который после мутации начнет разрушать ваш ингибитор еще до того, как он доберется до ЛДГ.

[KNov]

-- что лучше - "прямое воздействие на аппарат регуляции деления" или "опосредованное через энергетическую блокаду"?
Это сложный вопрос. Априори можно утверждать, что бить топором по голове или стрелять в сердце, эффективнее чем надевать противогаз и пережимать шланг или топить в ведре с водой.

Кстати, довольно наглядная аналогия. Так вот некоторые выживают, а потом довольно полноценно живут и с пулей и даже с куском лома в голове, а вот выжить длительное время "под водой" (то есть без доступа энергии) всё-таки никому не удалось.

Вы же клетке не электричество рубильником вырубаете, а всего лишь пытаетесь заингибировать фермент. А тут у клетки есть много ответов. Во-первых она(раковая клетка) может мутировать, изменить реакционный центр ЛДГ и ваш ингибитор перестанет действовать(ингибировать) на фермент. Во-вторых она может мутировать какой-нибудь другой фермент, который после мутации начнет разрушать ваш ингибитор еще до того, как он доберется до ЛДГ.

Да, действительно, интересные варианты. В принципе тогда возникает вопрос - сможет ли клетка так хитро мутировать при недостатке энергии (ведь самое сильное мутирование при размножении, а мы энергию для этого уже перекрыли ...), но так или иначе получается, что тут действительно не паханое поле и надо много чего проверять.

[Vanya Ivanov]

KNov - много простых ошибок .... типа медленно делящаяся зло- или доброкачественная клетка не опасна. Медленно делится - хуже подверженах химиотерапии (инфекции и опухоли). Доброкачественная (не прорастает и не метастазирует) опухоль глубоких отделов мозга так же опасна как и злокачественная.
avor - мутационная изменчивость мишени это общая, фундаментальная проблема химиотерапии, а так же обходные пути регуляции.
Почему инфекционная химиотерапия более успешна (в общем смысле), чем противоопухолевая?
Правильный антибиотик давит только бактериальные белки, а животные не трогает! Правильный иматиниб давит лишь мутантный ABL-BCR, а нормальную не давит.
Мы вернулись к началу дискуссии... Белки репликации, трансляции и энергетики - общие для больных и здоровых клеток их больше в опухоли.

Успех химиотерапии - правильная мишень/мишени!

ЛДГ- далеко не лучший выбор. Это, вероятно, может быть спомогательной, вторичной мишенью. Быть основной у нее нет шансов. Требования к мишеням химиотерапии известны и устоялись.

[ Post made via Android ]

[KNov]

KNov - много простых ошибок .... типа медленно делящаяся зло- или доброкачественная клетка не опасна. Медленно делится - хуже подверженах химиотерапии (инфекции и опухоли). Доброкачественная (не прорастает и не метастазирует) опухоль глубоких отделов мозга так же опасна как и злокачественная.

По поводу глубоких отделов мозга - ну так я и писал: "что-то типа доброкачественной опухоли, что как известно в большинстве случаев не смертельно" - в большинстве, но не всегда.

По поводу медленно делящихся. Всё-таки это лучше в том смысле, что даёт больше времени тому же врачу на размышления, да и кстати не только врачу, а возможно, что и иммунитету организма:

Вроде была одна из стратегий: тормозить опухоль или ее "сосудистую сеть" и одновременно стимулировать иммунитет. Что толкает к самоочищению от "собственных чужих" клеток. Но это в общем теория ....

Да и к тому же не факт, что когда мы затормозим размножение клеток ингибированием ЛДГ, не факт, что такая заторможенная клетка вдруг станет устойчивой к химии и инфекции. Более того, коль скоро клетка под действием оксамата становится на грань апаптоза более вероятно то, что скорее всего такая клетка наоборот будет более сильно подвержена действию и химии и инфекции.

[dan14444]

Чем мне нравится ингибирование ЛДГ - так это тем, что оно само по себе не мутагенно, в отличие от...
Понятно, что как монотерапия - бесполезняк, но вот придавить особо шустрых в комбинированной терапии - вполне. С подавлением вазикуляризации - вааще синергизм.

Но что должно быть важно - задавив анаэробную энергетику, мы одновременно задавим и скорость деления - на что нацелены хромосомные и цитоскелетные яды, т.е. их эффективность/селективность - просядет. Или-или...

[Vanya Ivanov]

.. их эффективность/селективность - просядет. Или-или...

Я писал это несколькими постами выше .... мне не сломается повторить. Фармакотерапия, тогда эффективна, когда она направлена на причину заболевания, на мишень (таргет). Гиперактивность ЛДГ - следствие туморогенного набора мутаций, а не причина.
Вот сейчас много говорят о российской разработке Рефнот (рекомбинантный -Фактор некроза опухолей-тимозин альфа ). Мнения разные от "...это реальный прорыв в лечении опухолей... онкоиммунология рулит!" и до "...давайте посмотрим на реальные терапевтические эффекты и на рамки применимости .... и подождем накопления результатов и превращения грубопиксельной картинки в четкое изображение ".
Действительно онкоиммунология последние годы делает гиганские шаги. Вспомните банальную комбинацию фторурацила и левамизола (цитостатик и иммуностимулянт) для колоректального рака. Я уже не говорю от моноклональных антител (Nivolumab, Pembrolizumab)- которые буквально творят чудеса, но к сожалению лишь в ужких сегментах химиотерапии. Мы уже говорили, что Pfizer обонкротил и прибрал НИИ иммунологии (в Любучанах) для производства мАТ (фирма Биокад). Отрасль на подъеме.
Есть ли шанс у малых молекул вмешиваться во взаимодействия иммунных и раковых клеток? Конечно есть - это и IDO-ингибиторы, это и bcl-2 ингибиторы - в общем все что как то влияет на работу PD-1 рецепторов лимфоцитов.
Будут ли шансы у антиметаболитов влияющих на энергетику раковых клеток .... ну не знаю, вроде пока общее мнение кислое. А вот ингибирование метаболизма глутамата, или репарации днк в раковых клетках вызывает больший энтузиазм у онкобиологов. Вроде в этих зонах биохимии раковые клетки больше отличаются от обычных.

[maks]

где то было исследование, что оксамат натрия с которого тема началась вместе с банальными препаратами для снижения глюкозы в крови было успешно для какого то одного типа заболевания, наверное компания была ограничена в финансах на трэйл и выбрала один таргет

[dan14444]

Фармакотерапия, тогда эффективна, когда она направлена на причину заболевания, на мишень (таргет). Гиперактивность ЛДГ - следствие туморогенного набора мутаций, а не причина.

Гм... Не, мухи - отдельно, котлеты - отдельно. Таргетирование - без вопросов ключевой момент, но при чём тут причины? Какая разница, какие там мутации дали оверэкспрессию какого-то белка, повышенную зависимость от глюкозы или там высокую скорость репликации? Главное - у клеток (или опухоли как целого) появился параметр, по которому можно селективно долбить.
Т.е. для терапии важнее именно такое "следствие", а не "причина".

Не, я понимаю, что в мире розовых пони надо бы выяснить конкретную мутацию, сварить под неё олиг и захреначить опухоль специально под неё сконструированным вирусом со 100% селективностью, но...

[Vanya Ivanov]

Т.е. для терапии важнее именно такое "следствие", а не "причина". ....., но...

... "Но" .... относится как я понимаю жизнь есть жизнь, правильно?
Так вот про реальную жизнь .... попробуйте найти реальные деньги хоть под один проект антиметаболита (РФФИ, РНФ, SK и прочие русские раздавалки денег своим кланам не в счет). Тысячи ингибиторов для десятков основных мишеней метаболизма уже запатентованы (G-6-P, 3-G-P, OKG etc) в них копаются как курицы в навозе (и этот пост с ЛДГ пример). Если про реальную жизнь .... назовите мне хоть одну солидную компашку, из тех что умеет делать деньги и что бы они пришли в серьезное агенство (FDA) с оксаматом и ЛДГ? Да их страховые компании убьют сразу же если узнаю о их такой "гениальной выходке". Единственным серьезным ингибитором метаболизма, как я уже сказал, сейчас на первую клинику выдвигают IDO-ингибиторы, и то основыные публикации эта компашка сделала с контракторами из NCI (Bethesda). И все ....
Все остальное - это ингибиторы протеинкиназ. Поправьте и дополните меня пожалуйста ..... за жизнь ха-ха.
Простые вещества не выводят не только потому, что их не возможно запатентовать и вернуть деньги за выведение препарата в практику (клинические и биофармацевтические исследовательские циклы). А еще и по тому, что это не выгодно с научно-практической и моральной стороны. Да, да - моральной. Выводить ерунду на рынок не выгодно. Страховые и судебные иски разоряют прощелыг.

[KNov]

Понятно, что как монотерапия - бесполезняк, но вот придавить особо шустрых в комбинированной терапии - вполне. С подавлением вазикуляризации - вааще синергизм.

Но что должно быть важно - задавив анаэробную энергетику, мы одновременно задавим и скорость деления - на что нацелены хромосомные и цитоскелетные яды, т.е. их эффективность/селективность - просядет. Или-или...

Да, стало понятно, что имелось в виду по поводу падения эффективности ядов, спасибо.


И, кстати, по поводу синергизма. Правильно ли я понимаю, что раз ЛДГ участвует в глюконеогенезе в печени (во всяком случае в синтезе глюкозы из молочной кислоты), то оксамат задавит хотя бы частично и эту часть глюконеогенеза? То есть ко всему прочему может стать и фактором понижения сахара в крови? Или он ингибирует только превращение пирувата в лактат, но не лактата в пируват?

[KNov]

Нашёл информацию, которая вроде как подтверждает, что оксамат должен понижать и сахар в крови.

Вот здесь есть про то, что биологически активное вещество зеленого чая действует так же, как оксамат: http://pda.apteka.ua/article/294156 Т.е. так же блокирует ЛДГ. А вот здесь о том, что зелёный чай понижает и уровень сахара в крови: http://www.pitanieizdorovje.ru/green-tea.html

Ну и ещё момент. Известно, что щавель понижает сахар в крови. А ведь оксалаты также являются ингибиторами ЛДГ. Более того, как здесь уже отмечал avor, оксамат и оксалат - суть производные от щавелевой кислоты.

Интересно также, что в цикле Кребса фигурирует щавелевоуксусная кислота. И она же, как выяснилось, ингибирует ЛДГ: http://biokhimija.ru/enzymes/obchie-svedenia.html

То есть получается, что когда митохондрия работает нормально, то там имеет место вещество препятствующее анаэробному пути гликолиза? Митохондрия ломается и ЩУК пропадает? А значит открывается путь для анаэробного пути добычи энергии?

В связи с этим интересен вопрос о содержании ЩУК в раковых клетках. Из изложенной выше логики вроде как следует, что этой самой ЩУК там быть не должно в отличие от здоровых клеток. Может у кого есть информация?

[KNov]

Кажется мне опять после поиска в интернете самому удалось ответить на свой же вопрос

Во-первых следует сказать, что если пытаться задавить раковые клетки подавая в организм щавелевоуксусную кислоту (ЩУК), то это вряд ли получится так как здоровые клетки очень любят эту самую ЩУК и до раковых клеток она просто не дойдёт - её по пути съедят здоровые.
Отсюда возможны два варианта решения проблемы:
1) Хорошо бы подать в организм вещество, которое здоровые клетки не потребляют, но которое при этом ингибирует ЛГД - оксамат видимо из этой области так как обладает слабой токсичностью, а это признак того, что здоровые клетки его вряд ли по пути съедят.
2) Хорошо бы подать в организм такое вещество, которое бы активизировало синтез ЩУК самой больной клеткой. И вуаля - оказывается, что по этому пути уже идут, вот здесь по сути это (хотя объяснение там немного в другую сторону): http://www.gazeta.ru/health/5254313.shtml

Интересное здесь с точки зрения ингибированием ЩУК следующее. Утверждается, что нашли ген отвечающий за генерирование α-кетоглутаровой кислоты в клетке. Когда он поломан (а как опять таки утверждается - в раковых клетках он именно поломан), то эта самая α-кетоглутаровая кислота в клетке не образуется, а вместо неё получается 2-гидроксиглутарат. Так вот, если мы заглянем в биохимию, то выясним, что α-кетоглутарат участвует в образовании ЩУК! То есть получается, что из-за поломки этого самого гена нет α-кетоглутарата, а значит и не генерируется ЩУК в раковой клетке, а значит открывается путь анаэробному пути потребления энергии т.е. клетка становится раковой после поломки этого самого гена. То есть действительно ЩУК в раковой клетке видимо всё-таки нет.

Ну и далее в этой самой статье утверждается, что заставив замолчать мутантный фермент способствующий генерированию 2-гидроксиглутарат (а значит вроде как способствующий подавлению синтеза α-кетоглутарата, а с ним и ЩУК(?) ) они смогли в пробирке задавить и раковые клетки.

Интересен ещё момент. Хорошо, α-кетоглутарат больной клеткой не генерируется, так может попытаться решить проблему "влоб" - не чинить ген отвечающий за синтез α-кетоглутарата, а просто вколоть этот недостающий α-кетоглутарат в организм? Тогда он запустит выработку ЩУК в клетке, она подавит ЛГД, а с ней и раковую клетку. Тем более, что есть сведения, что ингибирование ЛГД часто приводит к аппаптозу раковых клеток? В связи с этим интересна следующая статья:
http://www.narodnaykarta.vesti.ru/doc.h ... 0&cid=2161

Тут правда просто про продление жизни, но некие аналогии просматриваются ...