перспективы медхимии

вопросы современной биологической химии, молекулярной биологии, химической энзимологии и смежных наук
biochem, molbio, chemical enzymology and related discussions for professionals
Аватара пользователя
Vanya Ivanov
Сообщения: 1515
Зарегистрирован: Пн авг 29, 2005 6:40 pm

перспективы медхимии

Сообщение Vanya Ivanov » Сб дек 01, 2012 10:43 am

Из бесед с русскоязычными химиками из сша у меня сложилось впечатление что там полный ахтунг, особенно в химии.
http://cen.acs.org/articles/90/i45/Hire.html
Поскольку, американская наука - двигатель мирового прогресса, то становиться не совсем понятно развитие замедлилось или сейчас идет поиск новых путей для нового скачка, развития?
На мой профессиональный взгляд основные достижения медхимии последних 10-15 лет - это БЫСТРОТА ПОИСКА ХИТА
Если не акцентироваться на лавинообразном нарастании валидированных мишеней для медхимии, то основные достижения последних 10 - 15 лет можно характеризовать возникновением следующих направлений и схем, ставшими стандартными:

- виртуальный скрининг --> синтез ---> скрининг ---> ХИТ ---> виртуальная оптимизация ---> синтез ----> скрининг ---> ЛИД

- скрининг ---> ХИТ ----> получение РСА хит-мишень ---> виртуальная оптимизация ---> синтез ---> скрининг ---> ЛИД

- более оптимальная комбинация - этих двух схем

(* скрининг = биологич тестирование)

так вот - вопросец - вот,что больше ускоряет: глубина разработки виртуальных методов или массовый оутсорсинг синтеза и скрининга в индию и китай?
В чем переспективы, в организации работы или переключение на новые мишени?
Последний раз редактировалось Vanya Ivanov Вс дек 02, 2012 10:48 am, всего редактировалось 1 раз.

Аватара пользователя
avor
Сообщения: 9184
Зарегистрирован: Пн янв 24, 2005 1:13 pm

Re: перспективы медхимии

Сообщение avor » Сб дек 01, 2012 12:11 pm

1)Все фигня и методы фигня и библиотеки фигня.
2) Что вы будете делать если узнаете точный и однозначный ответ на вопрос:
что больше ускоряет: глубина разработки виртуальных методов или массовый оутсорсинг синтеза и скрининга в индию и китай?
В чем переспективы, в организации работы или переключение на новые мишени?
3)Взгляните на вопрос шире. История мед химии она не существует отдельно. Ее концепции меняются вместе с изменением физики, химии, биологии, технологии, материаловедения и тд тп.

Поэтому прогнозами если и заниматься, то системно. А футурология бесплодная лженаука. Это еще более бесплодное занятием чем предсказывать свойства по корреляционной кривой за пределами экспериментального множества.

Аватара пользователя
uchebnik fiziki
Сообщения: 3988
Зарегистрирован: Пн авг 20, 2012 9:04 pm

Re: перспективы медхимии

Сообщение uchebnik fiziki » Сб дек 01, 2012 1:52 pm

По мне так ничего никуда не ускоряется и скорость нахождения ведущего соединения зависит исключительно от удачи.
Свобода, равенство, братство.

Или смерть.

Nastja
Сообщения: 60
Зарегистрирован: Вс сен 05, 2010 1:13 am

Re: перспективы медхимии

Сообщение Nastja » Сб дек 01, 2012 5:05 pm

Присоединяюсь к мнению "все фигня".
Найти приемлимый лид сейчас можно чуть ли не в рамках дипломной работы, а можно из публикаций взять готовый - вон уже сколько понаходили. Чтобы понять, что этот лид ни к чему не приведет, требуется уже много времени и денег, потому что эффективность и безопасность в организме - это на порядки более сложная задача (это не преувеличение, она вполне может быть сложнее в 100 и в 1000 раз).
Поэтому мне кажется, что сейчас более интересным является вот что:
обратный скрининг (в том числе и виртуальный скрининг) - когда для соединения с уже доказанной безопасностью находят новые мишени;
вдумчивый анализ протоколов клинических испытаний и прочих подобных данных - про виагру все в курсе, а сколько подобных штук не заметили;
направленное "обезвреживание" токсичных препаратов и их метаболитов в организме человека - грубо говоря, у чего-то есть большая нефротоксичность - ставим перед почками фильтр для этой штуки;
использование в качестве лида для одной мишени препарата для другой похожей мишени;
создание более быстрых и качественных биологических моделей для скрининга.

Еще можно предсказывать метаболизм в орагнизме, но это пока скорее фондаментальные исследования, хотя довольно много чего известно и даже иногда успешно предсказывается.

Это мнение "компьютерного биолога", по идее я должна всеми силами защищать виртуальный скрининг, но я слишком хорошо знаю, что это такое :)

Аватара пользователя
uchebnik fiziki
Сообщения: 3988
Зарегистрирован: Пн авг 20, 2012 9:04 pm

Re: перспективы медхимии

Сообщение uchebnik fiziki » Сб дек 01, 2012 5:44 pm

Nastja писал(а):обратный скрининг (в том числе и виртуальный скрининг) - когда для соединения с уже доказанной безопасностью находят новые мишени;
Известные мне примеры подсказывают, что это не более чем игрушка. Тем более что для каждой новой болезни безопасность надо доказывать заново по-хорошему.
Nastja писал(а):направленное "обезвреживание" токсичных препаратов и их метаболитов в организме человека - грубо говоря, у чего-то есть большая нефротоксичность - ставим перед почками фильтр для этой штуки;
Лучше избегать токсичных препаратов.
Nastja писал(а):использование в качестве лида для одной мишени препарата для другой похожей мишени;
На мой взгляд, в этом нет ничего нового -- и более того, практика показывает, что это далеко не всегда работает.
Nastja писал(а):Еще можно предсказывать метаболизм в орагнизме, но это пока скорее фондаментальные исследования, хотя довольно много чего известно и даже иногда успешно предсказывается.
Это как раз глубоко практические исследования, но всё упирается в доступность экспериментальных данных.

Вообще говоря, сейчас некоторые начинают утверждать, что будущее -- за фенотипическим скринингом.
Свобода, равенство, братство.

Или смерть.

Аватара пользователя
Vanya Ivanov
Сообщения: 1515
Зарегистрирован: Пн авг 29, 2005 6:40 pm

Re: перспективы медхимии

Сообщение Vanya Ivanov » Сб дек 01, 2012 8:48 pm

что будущее -- за фенотипическим скринингом.
Уточните, пожалуйста, термин "фенотипический скриниг". Т.е. скрининг на зверьках прямо?
Я сталкивался с интересной ситуацией, когда участвовал в поиски ингибиторов дофаминовых транспортеров - конкурентов кокаина. IC50 - работает, на мышках работает, а на шимпах ни фига. Причем химиков по всему миру, я полагаю, было раза в три меньше, чем биологов в сша. Там целая индустрия выращивания шимпов-наркоманов - жуть.
Второй пример - ситуация с работой у "иконы московской мед химии": антимикотическая активность in vitro и in vivo поверхносный вариант, а системный микоз тот же возбудитель - нет эф-та вообще. Ну и т.д.
Но основное требование FDA - механизм действия, и какого фига тогда скринировать на зверьках - не понятно как работает. Ведь основная опасность скринирования на высоком (организменном) уровне - получение сходных эффектов по разным механизмам. Т.е. вроде соединения сделаны из одного скаффолда, но по ходу накопления изменений боковых радикалов - возникает скачкообразное изменение активности. Примеров масса: мочевины - противодиабетический эффект и диуретический, или пурины - ингибиторы протеинкиназ (противоопухолевое) и А-рецепторов (смазмолитический эф-т) и т.д. Я где-то встречал термины - расчет каких-то индексов (continued or discontinued rows), типа - идет разрыв в биоактивности или нет, как -то так.

Аватара пользователя
uchebnik fiziki
Сообщения: 3988
Зарегистрирован: Пн авг 20, 2012 9:04 pm

Re: перспективы медхимии

Сообщение uchebnik fiziki » Сб дек 01, 2012 9:59 pm

http://en.wikipedia.org/wiki/Phenotypic_screening
правда, там мало написано
Свобода, равенство, братство.

Или смерть.

Аватара пользователя
avor
Сообщения: 9184
Зарегистрирован: Пн янв 24, 2005 1:13 pm

Re: перспективы медхимии

Сообщение avor » Сб дек 01, 2012 10:12 pm

Vanya Ivanov писал(а):Уточните, пожалуйста, термин "фенотипический скриниг".
Уточните пожалуйста расшифровку ЛИД и ХИТ.

Аватара пользователя
uchebnik fiziki
Сообщения: 3988
Зарегистрирован: Пн авг 20, 2012 9:04 pm

Re: перспективы медхимии

Сообщение uchebnik fiziki » Вс дек 02, 2012 1:26 am

Кстати, да, термины "lead" и "hit" используются наоборот. Ибо hit to lead optimisation, а не наоборот
Свобода, равенство, братство.

Или смерть.

Аватара пользователя
Vanya Ivanov
Сообщения: 1515
Зарегистрирован: Пн авг 29, 2005 6:40 pm

Re: перспективы медхимии

Сообщение Vanya Ivanov » Вс дек 02, 2012 8:18 am

да действительн, нужно было бы hit-to-lead.
сейчас попытаюсь поискать статейку - основная мысль которой : стоимость разработки лекарства растет экспоненциально, а количество новых молекул, выходящих на рынок лекарств ежегодно, остается постоянным с 50-х годов.

[ Post made via Windows Smartphone ] Изображение

Аватара пользователя
uchebnik fiziki
Сообщения: 3988
Зарегистрирован: Пн авг 20, 2012 9:04 pm

Re: перспективы медхимии

Сообщение uchebnik fiziki » Вс дек 02, 2012 4:48 pm

Вот ещё тут Крис Липински рассуждает о перспективах и плюсах фенотипического скрининга
Свобода, равенство, братство.

Или смерть.

Ferom
Сообщения: 1048
Зарегистрирован: Чт дек 16, 2010 11:43 am

Re: перспективы медхимии

Сообщение Ferom » Вс дек 02, 2012 9:57 pm

Ага, а про расшифровку так и не написали...

Пытаюсь осознать «фенотипический скрининг» по этимологии слова фенотипический – значит выраженный в фенотипе биологического организма, а так как фенотип зверьков отличен от фенотипа гуманоидов, то следует согласиться с Vanya Ivanov в том, что скрининг на зверьках не даёт ответа для медицины.
Ткнулся в Вашу ссылку u.f., а там регистрация (log in), не могли бы Вы кратко охарактеризовать, в двух предложениях, размышления К.Лепински.

Nastja
Сообщения: 60
Зарегистрирован: Вс сен 05, 2010 1:13 am

Re: перспективы медхимии

Сообщение Nastja » Пн дек 03, 2012 3:26 am

Это и так довольно короткое интервью.
Дяденька, безусловно, заслуживает того, чтобы его прочитать.
У вас нет необходимых прав для просмотра вложений в этом сообщении.

Аватара пользователя
Vanya Ivanov
Сообщения: 1515
Зарегистрирован: Пн авг 29, 2005 6:40 pm

Re: перспективы медхимии

Сообщение Vanya Ivanov » Пн дек 03, 2012 10:36 am

Спасибо за статейку. Действительно, особенно в последнем ответе, Липинский обрисовал некоторые перспективы. Но и он признается, что считывание сразу нескольких параметров из одного биоанализа (фенотипическй скрин ни клетках) - это долго и дорого при массовом скрининге. Таким образом встает вопрос, что перспективы - это извлечение еще большей информации при самом процессе скрининга. Становится понятны цели перехода к фенотипическому скринигу - " вот плохо компаунд прилепляется к мишени А, зато получше к мишени В и что то там на мишени С в одно и тоже время в одной и той же культуре клеток"
Тогда представьте себе - биолог (а не лаборант) должен считывать и фиксировать результаты, а не только разрабатывать методы для лаборантов.

Аватара пользователя
Vanya Ivanov
Сообщения: 1515
Зарегистрирован: Пн авг 29, 2005 6:40 pm

Re: перспективы медхимии

Сообщение Vanya Ivanov » Сб дек 08, 2012 5:46 pm

Тут в статье C&EN -2009 - 16 Mar 12-13 описываются разные виды сотрудничества при разработке фарм молекул:
"Instead of using high-throughput screening or cell-based screening, we use high-throughput crystallography and chemistry in tandem," he says. Nuclear magnetic resonance and surface plasmon resonance are also applied to gain insights into how molecule fragments bind to targets...
Эти подходы мне понятны, но кто нибудь у нас в стране способен реализовать второй подход?
Что за плазмон-резонанс? Кто нибудь к нам в страну завез? Я давно не бывал в ХимРаре, но вреде и у них, как у самых продвинутых, такого приборчика нет.
Что либо подобное у нас в стране возможно?

Nastja
Сообщения: 60
Зарегистрирован: Вс сен 05, 2010 1:13 am

Re: перспективы медхимии

Сообщение Nastja » Сб дек 08, 2012 7:31 pm

Поверхностный плазмонный резонанс, в Москве уже давно есть, у нас вот тоже собирались заводить, но я сейчас не в курсе, в Томске кажется есть.
Это довольно хорошая штука - позволяет определять связывание чего-нибудь с чем-нибудь, как я объясняю биологам: "как ИФА, только без метки" :)
Что приятно, позволяет определять не только термодинамические, но и кинетические параметры связывания. Работает за счет того, что пластинка с рецептором колеблется и при связывании с лигандом происходит изменение частоты колебаний, что фиксируется по отклонению лазерного луча, как-то так. Для одного рецептора можно проверить много лигандов, все в микродозах.

Аватара пользователя
Vanya Ivanov
Сообщения: 1515
Зарегистрирован: Пн авг 29, 2005 6:40 pm

Re: перспективы медхимии

Сообщение Vanya Ivanov » Сб дек 08, 2012 7:58 pm

а у кого в москве "это давно уже есть"? Я про использование плазмона абсолютно не в курсе? Сейчас начал работать с лигандами нуклеиновых кислот, а в литературе этот метод описывают уже более 10 лет.
Может уже и с высокоэффективной кристаллографией работают?

Аватара пользователя
Vanya Ivanov
Сообщения: 1515
Зарегистрирован: Пн авг 29, 2005 6:40 pm

Re: перспективы медхимии

Сообщение Vanya Ivanov » Сб дек 08, 2012 8:18 pm

Вот нашел обещанную статейку - итог 40 лет фарм инноваций. Несколько выводов мне кажутся интересными: во-первых - количество и скорость вывода новых лекарств практически постоянна и не зависит от нововведений, во-вторых есть два явных лидера - Мерк и Элли Лили и в-третьих: есть все резоны к возврату старой доброй схемы химик-биолог - спокойной беседы на тему взаимных интересов.
NatRev-2009-959.pdf
И что интересно по последнему третьему положению, Лили не так давно открыло свои корпоративные материалы для ряда академических универов, ему последовала и GSK или только декларировало - о привлечении к генерированию идей академические структуры. В общем, прямо по маркс-ленин диамату - все развивается по спирали, возвращаясь на то же место, но более высоком (в смысле научного прогресса) уровне.
У вас нет необходимых прав для просмотра вложений в этом сообщении.

Аватара пользователя
avor
Сообщения: 9184
Зарегистрирован: Пн янв 24, 2005 1:13 pm

Re: перспективы медхимии

Сообщение avor » Сб дек 08, 2012 11:42 pm

Vanya Ivanov писал(а):а у кого в москве "это давно уже есть"? Я про использование плазмона абсолютно не в курсе?
У Арчакова, в институте.

Аватара пользователя
Vanya Ivanov
Сообщения: 1515
Зарегистрирован: Пн авг 29, 2005 6:40 pm

Re: перспективы медхимии

Сообщение Vanya Ivanov » Сб дек 08, 2012 11:46 pm

А что такое Арчаков-институт? - ... имена! явки! ... пожалуйста

Ответить

Вернуться в «биохимия и молекулярная биология / biochemistry and molecular biology»

Кто сейчас на конференции

Сейчас этот форум просматривают: нет зарегистрированных пользователей и 1 гость