Вопрос о стериоизомерии для биологически активных соединений

[Vanya Ivanov]

Когда заходит разговор о стереоизомерах API, всегда вспоминаю омепразол (это рацемат по сульфоновой группе) и финт учиненный AstraZeneca. Когда после отмены патента на Нексиум (R,S-Омепразол) они выпустили на рынок S-энантиомер омепразола УЖЕ ЗНАЯ, что эудесмическое соотношение энатиомеров одинаковое и что он рацемизуется в кислой среде желудка и после рацемизации сульфенамид уже реагирует с мембранным пампом клетки.
http://en.wikipedia.org/wiki/Omeprazole
там в разделе химия все написано правильно.
Но при этом AstraZeneca добилась регистрации и спокойно выпускает (S)-омепразол.
Нашего брата, простого кастомера - дурЮть....Большая копейка - большие делишки!

[Vanya Ivanov]

Вот еще интересный пример с энатиомерами по сульфоновой группе (там четвертый энантио-заместитель пара электронов серы - это понятно?):
если в омепразоле сульфон из-за наличия близкого нуклеофильного центра идет энантиомерный сдвиг, то в (-)-R-armodafinil, сульфон энантиомерно устойчив. Нет перегруппировки - нет рацемизации. Активен только R - энанатиомер. В общем дело ясное, что дело темное...

(я на рисунке добавил пару электронов для понятности)

armodofinil.jpg

Каждый отдельный случай стериоизомеров и эудесмического соотношения нужно разбирать отдельно.

[IF7]

Например ФОС, как правило не имеют стереоизомеров,

Таки как правило, имеют -- энантиомеры. Другое дело, что в бочке обычно рацемат.

таки, ДА! Но важно даже не то, что рацемат, а то что в подавляющем большинстве БА изомеров одинаковая.

Есть книжка "Основы органической стериохимии". Там на стр 148 утверждают, что хиральность есть почти у всей антихолинэстеразной фосфоорганики и активность зависит от стереоконфигурации атома фосфора....

Если кому очень интересно есть ссылка на лит источник: Benschop, H. P. and De Jong, L.P. Acc. Chem. Res. 1988, 21, 368

[Cherep]

[Cherep]

Для стерически "нагруженного" зомана разница LD50 чутьли не в 100 раз P(+) vs P(-)
Но рацемическая смесь активна почти как "нужный" изомер, такчто на практике и не заморачивались

[uchebnik fiziki]

Patenting active enantiomers of approved racemic mixtures (sometimes referred to as “chiral switching”), a popular strategy in the 1990s, has led to a number of new drugs such Lexapro, the (S)-enantiomer of the racemic antidepressant Cylexa, and Nexium, the (S)-enantiomer of the racemic proton pump inhibitor Prilosec.(44) The active enantiomer is not considered a new chemical entity once the racemate has been disclosed and must display superiority over the racemate to be considered patentable. The interpretation of this distinction has led to patent challenges, such as Mylan’s challenge of Ortho-McNeil’s patent for Levoquin, the more soluble enantiomer of the racemic antibiotic Floxin. In that case, the courts upheld Ortho-McNeil’s patent. In 1992, the FDA issued a policy statement for the development of stereoisomeric drugs, which was followed two years later by similar European guidelines. While the development of racemic mixtures is not strictly forbidden, the new guidelines encourage development of single enantiomers. The industry has accepted this guidance, especially with recent advances in chiral separation science and stereoselective synthetic techniques. In 2001, nearly 75% of approved new chemical entities were single enantiomers, compared to around 20% in 1983.(45) Thus, chiral switching is not likely to be as much of an issue going forward.

DOI: 10.1021/jm400330j

[Cherep]

оффтопик отделил в органику

[Nickolas]

Вот еще интересный пример с энатиомерами по сульфоновой группе (там четвертый энантио-заместитель пара электронов серы - это понятно?):

Вы путаете сульфоны с сульфоксидами.