Вопрос о стериоизомерии для биологически активных соединений

[chemistryandron]

Здравствуйте! Может вопрос не по основной тематике данного раздела форума, но хотелось бы просто разобраться в следующем вопросе. При изучении основных биологически активных веществ, содержащихся в том или ином лекарственном растительном сырье в учебниках, публикациях в основном устанавливается класс и группы действующих веществ (например, флавоноиды, бифлавоноиды (пример абсолютно абстрактный )), конкретные соединения (например, бифлафон), изучается их содержание, динамика накопления, фармакологическое действие и т. д.. Но интересным является следующее. Почему-то не говорится об стереоизомерии для биологически активных соединений, а ведь фармакологическое действие, не говоря уже о его силе, различных стереоизомеров одного и того же вещества, относительно рецепторов может конкретно различаться. Но в литературе это как-то мало освящено (по крайней мере русскоязычной). Может это не существенно? Или данные исследования слишком сложны, чтобы их проводить?
Хотелось бы услышать Ваши мысли по этому поводу. Заранее благодарен за ответы.

[avor]

это и так ясно по умолчанию. Не всегда БАВ имеет стереоизомер, Например ФОС, как правило не имеют стереоизомеров, тогда вообще не о чем разговаривать. Если изучаемое соединение имеет стереоизомеры, то априорно понятно, что их активность будет разная. Если это доступные изомеры их активность изучают, если труднодоступные, то практически никогда не изучают, синтез стереоизомеров сложного строения весьма дорогое и трудоемкое мероприятие, а смысла в нем мало, потому что заранее понятно, что в подавляющем большинстве случаев, активность теряется, иногда с потерей прежней активности наблюдается другая, но ее еще надо обнаружить, а это тоже не всегда простая и очевидная задача.

[chemistryandron]

Если изучаемое соединение имеет стереоизомеры, то априорно понятно, что их активность будет разная. Если это доступные изомеры их активность изучают, если труднодоступные, то практически никогда не изучают, синтез стереоизомеров сложного строения весьма дорогое и трудоемкое мероприятие, а смысла в нем мало, потому что заранее понятно, что в подавляющем большинстве случаев, активность теряется, иногда с потерей прежней активности наблюдается другая, но ее еще надо обнаружить, а это тоже не всегда простая и очевидная задача.

Тогда, как можно писать, что, например, 2,3-дигидрофлафонол обладает высокой активностью, если, для него известны стереоизомеры и не выяснено все ли они обладают не просто высокой, а вообще активностью (может 2R,3S-изомер обладает высокой, а 2S,3R-низкой)? Или так пишут, чтобы время сэконмить для себя и трудностей избежать. Но тогда вопрос возникает, при извлечении или хранении ЛРС при различных условиях, активность исходного соединения может здорово снизиться (опять-таки, активен 2R,3S-изомер, у нас при извлечении или хранении какой-нибудь рацемат получается). Как здесь быть? Или соединении активно и активно, а начет стереоизомеров можно не заморачиваться .

[chemist]

Рацемизация - высокоэнергетичный процесс и если нет катализаторов (как правило сильная щёлочь), то она не идёт и опасаться нечего.

[Гесс]

Тогда, как можно писать, что, например, 2,3-дигидрофлафонол обладает высокой активностью, если, для него известны стереоизомеры и не выяснено все ли они обладают не просто высокой, а вообще активностью (может 2R,3S-изомер обладает высокой, а 2S,3R-низкой)?

В обсуждаемом препарате установлено количество изомеров обсуждаемого вещества? Притом что это диастереомеры - вероятно да. Если изомер один и его структура установлена, то существование где либо других изомеров неинтересно. Даже если структура не установлена, но различные изомеры характеризуются скажем разным временем удерживания опять же см пункт 1.

[uchebnik fiziki]

Но в литературе это как-то мало освящено (по крайней мере русскоязычной).

Во-первых, вопрос святости здесь ни при чём, а во-вторых, на эту тему написали толстую книжку волгоградцы пару лет назад.

[chemistryandron]

В обсуждаемом препарате установлено количество изомеров обсуждаемого вещества? Притом что это диастереомеры - вероятно да. Если изомер один и его структура установлена, то существование где либо других изомеров неинтересно.

А если не один? И если изомеры существуют не где-либо, а в одном и том же источнике БАВ? Причем в различные периоды жизненного цикла растительного источника наблюдается различное количественное содержание того или иного изомера.

а во-вторых, на эту тему написали толстую книжку волгоградцы пару лет назад.

Подскажите ссылку, пожалуйста. Или название хотя бы.

[uchebnik fiziki]

а во-вторых, на эту тему написали толстую книжку волгоградцы пару лет назад.

Подскажите ссылку, пожалуйста. Или название хотя бы.

Вот вам ссылка: Фармакология стереоизомеров лекарственных веществ: монография / А. А. Спасов, И. Н. Иежица, П. М. Васильев, А. А. Озеров. Под общей ред. чл.-корр. РАМН А. А. Спасова. -- Волгоград: Изд-во ВолгГМУ, 2011. -- 348 с. ISBN 978-5-9652-0153-2.

[Polychemist]

Но интересным является следующее. Почему-то не говорится об стереоизомерии для биологически активных соединений, а ведь фармакологическое действие, не говоря уже о его силе, различных стереоизомеров одного и того же вещества, относительно рецепторов может конкретно различаться. Но в литературе это как-то мало освящено (по крайней мере русскоязычной). Может это не существенно? Или данные исследования слишком сложны, чтобы их проводить?

На русскоязычную книжку Вам ссылку дали, но учтите, что не проведя качественного поиска по СI или SciFinder, Вы не имеете никакого права говорить, что в литературе что-то не освещено. Как мне говорили те, кто реально в теме, в развитых странах (Япония...) продукт, содержащий смесь стереизомеров вообще не рассматривается в качестве лек. препарата.

И если изомеры существуют не где-либо, а в одном и том же источнике БАВ? Причем в различные периоды жизненного цикла растительного источника наблюдается различное количественное содержание того или иного изомера.

Ну значит это надо изучать, ничего особенного.

[chemistryandron]

На русскоязычную книжку Вам ссылку дали, но учтите, что не проведя качественного поиска по СI или SciFinder, Вы не имеете никакого права говорить, что в литературе что-то не освещено. Как мне говорили те, кто реально в теме, в развитых странах (Япония...) продукт, содержащий смесь стереизомеров вообще не рассматривается в качестве лек. препарата.

Про развитые страны слышал, находил по данной теме литературу. Про русскоязычную монографию, правда, не знал. Огромное спасибо пользователю, uchebnik fiziki, за ссылку. Просто попались пару диссертаций (русскоязычных) в которых ведется речь об исследованиях фармакологического действия БАВ, извлеченных из ЛРС. Но про вероятность различного влияния на активность стереоизомерии ни слова. И тут у меня вопросы возникли, исходя из статей, что раньше читал (правда забугорных авторов) про влиянии стереоизомеров, так как в диссертациях этот факт как-то опускался, не знаю почему, решил на форуме уточнить данный вопрос и попытаться разобраться в нем.

[Cherep]

Например ФОС, как правило не имеют стереоизомеров,

Таки как правило, имеют -- энантиомеры. Другое дело, что в бочке обычно рацемат.

[avor]

Например ФОС, как правило не имеют стереоизомеров,

Таки как правило, имеют -- энантиомеры. Другое дело, что в бочке обычно рацемат.

таки, ДА! Но важно даже не то, что рацемат, а то что в подавляющем большинстве БА изомеров одинаковая.

[Forn]

Как мне говорили те, кто реально в теме, в развитых странах (Япония...) продукт, содержащий смесь стереизомеров вообще не рассматривается в качестве лек. препарата.

Здравствуйте!
Из-за нашумевшего талидомида (вернее его энантиомеров)? http://ru.wikipedia.org/wiki/%D0%A2%D0% ... 0%B8%D0%B4

С уважением Forn!

[Cherep]

таки, ДА! Но важно даже не то, что рацемат, а то что в подавляющем большинстве БА изомеров одинаковая.

Рубаху рвать на груди не буду, но если ФОС - ингибитор фермента, то почему бы разным энантиомерам этого ФОС не взаимодействовать с хиральным активным центром фермента с разной скоростью?

[uchebnik fiziki]

Как мне говорили те, кто реально в теме, в развитых странах (Япония...) продукт, содержащий смесь стереизомеров вообще не рассматривается в качестве лек. препарата.

Из-за нашумевшего талидомида (вернее его энантиомеров)?

Нет, просто поликемист, как обычно, говорит о том, в чём не разбирается. Регулирующие организации обычно не рассматривают смеси негарантированного состава. Если рацемат пройдёт все клинические испытания и отдельные энантиомеры не будут иметь преимущества (что вряд ли; возможны экзотические варианты, но обычно отдельный энантиомер активнее рацемата), рацемат могут допустить к применению. Случай же с талидомидом в данном случае нерелевантен, поскольку там возможна рацемизация.

[Лечащий Врач]

Почитайте тут (да, Википелдия не источник, но все легко проверяется)

http://en.wikipedia.org/wiki/Enantiopure_drug

Все и всегда смотрят на индивидуальные изомеры. Если выгода от использования какого-то одного энантиомера превышает дополнительные затраты на выделение, то используют.

А талидомид, который часто вспоминают — плохой пример, он очень бодро рацемизуется в организме человека, так что токсичность обоих форм примерно одинакова.

Говоря же о выделенных из растения препаратах я не знаю, как там принято. Может, там никого и не интересует точный состав смеси, не то что энантиомерная чистота. А если интересует, то большинство физметодов, начиная с измерения температуры плавления, рацемат от индивидуального энантиомера отличают и все сводится к воспроизведению характеристик лекарственной формы.

[Forn]

Почитайте тут (да, Википелдия не источник, но все легко проверяется)

http://en.wikipedia.org/wiki/Enantiopure_drug

Все и всегда смотрят на индивидуальные изомеры. Если выгода от использования какого-то одного энантиомера превышает дополнительные затраты на выделение, то используют.

А талидомид, который часто вспоминают — плохой пример, он очень бодро рацемизуется в организме человека, так что токсичность обоих форм примерно одинакова.

Говоря же о выделенных из растения препаратах я не знаю, как там принято. Может, там никого и не интересует точный состав смеси, не то что энантиомерная чистота. А если интересует, то большинство физметодов, начиная с измерения температуры плавления, рацемат от индивидуального энантиомера отличают и все сводится к воспроизведению характеристик лекарственной формы.

Интересная информация по поводу того, что рацемат хим. соединения и его отдельные энантиомеры должны иметь различные торг. имя в США, правда в отдельных случаях (как я полагаю это зависит от проявляемых лекарственных свойств хим. соединения в виде рацемата и в виде отдельных энантиомеров, скажем для талидомида это не имеет смысла) У российских фармпроизводителей такое имеет место быть?
PS По поводу метамфитамина в качестве ингалятора это интересно

[uchebnik fiziki]

У российских фармпроизводителей такое имеет место быть?

Российские фармпроизводители к нормальной фарме отношения не имеют. Разные торговые названия может иметь и одно и то же лекарственное вещество. Если в медицинской практике применяются отдельно разные изомеры и рацематы, то они должны иметь разные МНН.

[avor]

Интересная информация по поводу того, что рацемат хим. соединения и его отдельные энантиомеры должны иметь различные торг. имя в США, ...

Да не только в США, часто это общепринятая практика, классический пример левомицетин и хлорамфеникол.

[OCULIS, NON MANIBUS]

Фармкомитет уже ж давно пугает, что не будет принимать к проведению клинических испытаний веществ, являющихся рацематами без проведения доклинических и клинических испытаний индивидуальных энантиомеров. Даже если не планируется производить отдельные энантиомеры, изучать надо обязательно оба отдельно.
Хотя я себе это конечно вижу с трудом, далеко не каждый рацемат возможно разделить в препаративных количествах, чтобы проводить фармиспытания. Энантиоселективный синтез тоже вещь не из приятных
Тем более что часть из энантиомеров действительно сразу рацемизуется при попадании в организм. Смысл парится, тем более, что если у одного из энантиомеров будет высокая токсичность или другие побочные эффекты. они все равно проявятся и у рацемата, пусть в 2 раза меньшей степени.

Рубаху рвать на груди не буду, но если ФОС - ингибитор фермента, то почему бы разным энантиомерам этого ФОС не взаимодействовать с хиральным активным центром фермента с разной скоростью?

Если это субстратоподобные ингибиторы, так они 100 % с разной скоростью будут связываться.