Промышленный синтез пептидов в России

[FOX-7]

Поэтому, ИМХО, данная задача под силу только им, но интересна ли - не знаю.

Уверяю Вас, что эта задача не под силу НИКОМУ. Из химиков. НИГДЕ. И новорусский подход с неограниченной господдержкой здесь не работает.
Это ведь не принципиальный синтез с получением пары кристаллов. На выходе - кило продукта фарм. квалификации.
Вы представляете себе промышленный 100-стадийный синтез, какими бы стандартными эти стадии не были?
А о проблемах оценки качества продуктов такого синтеза что-нибудь слышали? Или хотя бы длину самого крупного промышленно производимого хим. синтезом полипептида можете назвать?
Имеет смысл просветиться.

Upstream! Да не волнуйся ты пож-та так. Может им денег некуда девать. Ты разрешишь отправить твой пост им в Канаду. Только кинь свои данные в личку. Я им закатаю привет от русских мастеров.

[OTW]

Поэтому, ИМХО, данная задача под силу только им, но интересна ли - не знаю.

Уверяю Вас, что эта задача не под силу НИКОМУ. Из химиков. НИГДЕ. И новорусский подход с неограниченной господдержкой здесь не работает.
Это ведь не принципиальный синтез с получением пары кристаллов. На выходе - кило продукта фарм. квалификации.
Вы представляете себе промышленный 100-стадийный синтез, какими бы стандартными эти стадии не были?
А о проблемах оценки качества продуктов такого синтеза что-нибудь слышали? Или хотя бы длину самого крупного промышленно производимого хим. синтезом полипептида можете назвать?
Имеет смысл просветиться.

А что вы называете "промышленным синтезом"?

Неразрешимых задач не бывает. Химический метод синтеза инсулина известен.
При достаточном финансировании вполне можно наработать 1 кг.
Возникает только лишь вопрос целесообразности. Но ответ на него известен только заказчику
и вряд ли будет обсуждаться тут.

[horks]

При хорошем финансировании можно очистить несколько килограмма сырца и получить килограмм инсулина. Про химический синтез в таких объемах лучше забудьте

[FOX-7]

Уважаемые коллеги! Привожу для вас несколько отредактированный текст письма канадцев на наши российские умозаключения по поводу промышленного производства пептидов. Перо моего редакторства коснулось только фамильной конкретики.
--------------------------------------------
ХХХХХ привет,
Спасибo за твои усилия "навести мосты". Письмо от г-на YYYYYY интересное, хотя там есть неточности. С Питером Шиллером я знаком лично. Он конечно звезда первой величины в области опиоидных пептидов. Из-за того, что он работает в Монреале, в свое время Astra (еще до объединения с Zeneca) отрыла здесь исследовательский центр, который я вижу из своего окна. Но препаративными работами он не занимается.
Для твоей информации. Пептид, на который ссылается г-н YYYYYY (что-то анти-спидовое с неприродными вставками) - это безусловно Enfuvirtide (торговое название Fuseon). Был создан в компании Trimeris, после партнерства с Roche (USA) был одобрен FDA в 2003. Это пептид из 36 амино кислот, все природные. Получают его из трех фрагментов, которые соединяют в жидкой фазе. Производство - от 1.8 до 2.2 ТОНН в год. Первоначально считалось, что это полная победа над AIDS. Но он не стал блокбастером. Основные причины - высокая стоимость, очень тяжелое применение. К тому же огромный прогресс ретровирусной терапии.
В Канаде полно компаний, которые производят пептиды в промышленных количествах, хотя бы мои друзья в Dalton (Торонто). Кстати, там пептидное направление появилось, когда они наняли пару русских химиков. В USA не только Merck, но и достаточно других компаний очень успешно производят multi-kg количества пептидов. Центр пептидного производства сейчас переместился в Калифорнию, там сейчас не меньше 10 компаний производящие десятки кг пептидов в год. Например пептид моей компании (44 амино акислот) производят в количестве 4 - 5 кг в год.
К сожалению потенциальный "инсулиновый" проект мы не хотели бы предлагать большой компании, исключительно из-за "бизнес соображений". Мой друг, с которым ты встречался, хотел бы разместить заказ в сравнительно малоизвестном месте. У него свои соображения.
Тебе еще раз спасибо.
ZZZZZ
P.S.
Немного пояснений. Этот ответ пришел на замечательное письмо ув. коллеги Upstream мне в личку. Если он даст согласие, то я могу его опубликовать его с некоторой редакторской правкой.

[Cherep]

Полуофтопик
Интересно, "в жидкой фазе" они не native chemical ligation случайно используют

[horks]

Вроде в структуре цистеина нет. Думаю, соединяют фрагменты классическими методами по тем местам, где остатки аспарагинки.
Самое интересное, как они удерживают в жидкой фазе такие большие молекулы.
Хотя, есть способы, спецальные системы растворителей типа трифторэтанол-хлороформ...

[Upstream]

Ac-YTSLIHSLIEESQNQQEKNEQELLELDKWASLWNWF-NH2
Ac-TYR-THR-SER-LEU-ILE-HIS-SER-LEU-ILE-GLU-GLU-SER-GLN-ASN-GLN-GLN-GLU-LYS-ASN-GLU-GLN-GLU-LEU-LEU-GLU-LEU-ASP-LYS-TRP-ALA-SER-LEU-TRP-ASN-TRP-PHE-NH2

fuseon.JPG

Растворимость, очевидно, обеспечивается высокой альфа-спиральностью, а вот с рацемизацией как они боролись - не ясно.
Честно говоря, мне легче представить себе живого марсианина, чем тонну этого продукта фарм. квалификации.

[Upstream]

Думаю, соединяют фрагменты классическими методами по тем местам, где остатки аспарагинки.

Это что-то новое? Всю жизнь считал, что Asp одна из самых падких на рацемизацию.

[horks]

Я так понимаю, она склонна к рацемизации (и изомеризации) не только на стадии сочетания, но и будучи включенной в цепь через аспартимидный интермедиат. Наверное имеет смысл вводить ее в самом конце фрагмента, а потом собирать из кусков молекулу. Но, возможно, я ошибаюсь.

[FOX-7]

Ув.Коллеги!
Upstream любезно согласился на публикацию "Привета" для канадцев. Ниже привожу текст его сообщения, в результате которого мы получили массу интересных сведений с той стороны планеты.
---------------------
Привет!
Из-за форумных глюков проворонил твою просьбу.
Конечно, отправляй.
В моём коллективе синтезирован 87-членный полипептид с полной активностью. Локальный Российский рекорд, но радости было мало Непосредственная исполнительница (экс-супруга) уже 10 лет обитает как раз неподалёку от твоих заказчиков, в Монреале, но несколько лет назад с химией завязала.
Собственно в Канаде, твердофазные препаративщики никогда не водились, из оставшихся в строю знающих химиков могу посоветовать лишь Peter W. Schiller, Сlinical Research Institute of Montreal. А ещё лучше - направить их к штатовским звёздам первой величины в области препаратива фарм. пептидов:
Daniel F. Veber и Roger M. Freidinger (Merck Sharp & Dohme, King of Prussia, USA)
Кстати, самый длинный чисто синтетический пептид (что-то анти-спидовое с неприродными вставками), наработанный в килограммовых масштабах для клиники - 30 с чем-то остатков, одноцепочечный. И сообщалось об этом как о большом прорыве, что есть истинная правда. А инсулин - двухцепочечный и за 50 остатков!
Всего доброго, жму руку.
Upstream
------------------------------------------------------------------------------

[Upstream]

Стоит этот Fuseon 165 уёв за ...мг!! При тоннажном производстве...
Нашёл на сайте Genscript:
http://www.genscript.com/product_001/re ... _T-20.html
и вспомнил, что в прошлом году сильно веселился, попав Гуглем на эту страничку:
http://www.genscript.com/product_001/re ... ne_WG.html
Читайте внимательно!
Сюжет называется: Webmaster goes peptide chemistry and ... fails!


Zeal is fit only for wise men but is found mostly in fools. [Ancient Proverb]

[chemist]

Как-то тяжело с сабжем, особенно у нас . Насколько я понимаю, чтобы синтезировать 1 кг какого-нибудь имунофана (гексапептид), надо начинать с сотен кг сырья, причём перелопатить невменяемое количество ядовитого карбодиимида, от которого пострадает персонал и ближайшая экология . Господа пептидчики, а появляются ли в мире новые синтетические подходы, более толерантные к заводским условиям?

[Georgio]

Как-то тяжело с сабжем, особенно у нас . Насколько я понимаю, чтобы синтезировать 1 кг какого-нибудь имунофана (гексапептид), надо начинать с сотен кг сырья, причём перелопатить невменяемое количество ядовитого карбодиимида, от которого пострадает персонал и ближайшая экология . Господа пептидчики, а появляются ли в мире новые синтетические подходы, более толерантные к заводским условиям?

Не все так страшно). Мы делаем 7-9пептиды, не сотни конечно, но десятки кг сырья уходят. И все же все делается в рамках лабораторий. С охраной труда тоже все в порядке, просто все нужно сразу расфасовывать в тару помельче))).

[chemist]

Не все так страшно). Мы делаем 7-9пептиды, не сотни конечно, но десятки кг сырья уходят. И все же все делается в рамках лабораторий. С охраной труда тоже все в порядке, просто все нужно сразу расфасовывать в тару помельче))).

В лаборатории отходы можно незаметно и в канализацию пустить, в производстве их не скроешь. А при расфасовке десятков кг карбодиимида работают гастарбайтеры? Если за всё это как положено платить, цены, думаю, будут повыше этих: http://www.almabion.ru/sintez%20peptidov.htm

[Cherep]

Горыныч, ты уже чейтал вот это к вопросу о только DCC

Код: Выделить всё

http://pubs.acs.org/doi/abs/10.1021/cr100048w

[chemist]

Именно этот обзор (August 26, 2011) ещё не чатал, спасибо за наводку . Судя по реферату, перечисляются все известные авторам на сегодня реагенты и методы, а не те, что применимы к сабжу. Большинство из перечисленных мало интересны промышленности, ИМХО, т.к. страдают недугами типа рацемизация, необходимость использования токсичных веществ (фосген, например), дикая затратность и т.д.
А вообще, в России постановку сабжа надо начинать с запуска собственных производств аминокислот, БОК2О, ФМОК-хлорида и т.д., иначе отвёрточная технология со всеми горестями неизбежна

[FOX-7]

Ув. Коллеги! А нельзя ли выложить этот обзор?!

[Cherep]

Большинство из перечисленных мало интересны промышленности, ИМХО, т.к. страдают недугами типа рацемизация,

рацемизация? ха. 0.1 % сложно избежать (и как его засечь?). более того, афтары пишут, что универсального реагента не придумали. То есть на одном субстрате будет 0.1 %, а на другом 5 %, а на третьем 10.

необходимость использования токсичных веществ (фосген, например),

это не совместимо вот с этим

А вообще, в России постановку сабжа надо начинать с запуска собственных производств аминокислот, БОК2О, ФМОК-хлорида и т.д.,

Ты знаешь, как сделать Фмок-хлорид без фосгена? Ну или на худой конец без хлора.

дикая затратность и т.д.

есть такое для некоторых, не спорю.


А вообще, в России постановку сабжа надо начинать с запуска собственных производств аминокислот, БОК2О, ФМОК-хлорида и т.д., иначе отвёрточная технология со всеми горестями неизбежна [/quote]

[chemist]

рацемизация? ха. 0.1 % сложно избежать (и как его засечь?). более того, афтары пишут, что универсального реагента не придумали. То есть на одном субстрате будет 0.1 %, а на другом 5 %, а на третьем 10.

0.1% наверно не страшно, а вот 5%, думаю, уже страшно для ЛС. Если не удаётся избавится от рацемизации, должны быть надёжные способы очистки полупродуктов, типа перекристаллизации (хроматография в промышленности с её морем растворителей и сорбентов - труба). Значит, твёрдофазный синтез тоже не годится, на носителе не перекристаллизуешь.

Ты знаешь, как сделать Фмок-хлорид без фосгена? Ну или на худой конец без хлора.

Это надо делать не на пептидном заводе, а на химическом, где есть фосген, а для этого должны быть полновластные МинХимПром и ГКНТ, никакими благими бизнес-идеями, например, дзержинцев не уговоришь на строительство/возрождение маленькой установки фосгенирования.

дикая затратность и т.д.

есть такое для некоторых, не спорю.

Судя по прайсам (см. выше) практически для всех.

P.S.
Кстати, коллега, этот обзорчик не выложете для общего блага

[Cherep]

да там в обзорчике порнухи полно и самопиара. сегодня чейтал их (Альберицио и Эль-Фахама) креативы в оригинале, чуть не апплеваллсо йадом. чуваки на разнице в 1 % (измерянном с непонятно какой точностью) делают креативные выводы. ёлкиврот, непонятно кому верить, чем заниматься и вообще.... лучше нажраться, лежать как хряк на матрасе и не атравлядь сибе нервы.