У меня вопрос выходящий за рамки технических и методических тем, обычных на этом форуме. Я был бы очень благодарен за короткое мнение специалистов по поводу приведенных ниже результатов - насколько они адекватные для помещения в статью. Ниже есть конкретные вопросы по ним. Дело в том, что у меня ограниченная возможность обсудить их с руководителем и коллегами (я аспирант) – они специалисты немного в другой области. Я понимаю, что обычно за помощь в таких вопросах полагается как минимум acknowledgment в статье. Я обещаю попросить про это руководителя, если кого-то из отвечающих это заинтересует.
Есть реакция таутомеризации в неправильных парах нуклеотидных оснований (уже открытая) и ряд производных пиримидинов, влияние которых на эту реакцию исследовалось (впервые) (Рис.1). Продукт реакции (пара в Watson-Crick геометрии), в отличие от реактанта (wobble геометрии), может распознаваться ферментами/рибосомой как правильная, что, в том числе, играет роль в образовании мутаций. Рассмотренные производные пиримидинов имеют биологическую роль, связанную с распознаванием нуклеотидных пар.
Все расчеты проводились в газовой фазе в Гауссиане на уровне MP2/aug-cc-pVDZ//B3LYP/6-311++g(d,p).
Из рис.1 видно, что переходное состояние реакции – ионная пара (с анионом пиримидина). Поэтому мы искали как модификации влияют на стабилизацию соответствующего иона. Мы нашли (тут долго думать не надо
), что образование внутремолекулярной водородной связи между группой модификации и O4 кислородом производных урацила сильно повышает кислотность (gas phase acidity), потому что в анионе образуется сильная charge-assisted водородная связь. Используемые в расчетах оптимизированные структуры этих модификаций приведены на рис.2. Видно, что донорные группы в H-связях двух модификаций – неионизированные карбоксильные группы. Адекватность их использования мы объясняем тем, что эти модификации функционируют в активном центре рибосомы, откуда вытесняется вода (есть ссылки на работы), полярность окружения уменьшается и равновесие сдвигается к нейтральным группам.
Мы нашли (что очевидно) высокую линейную корреляцию между gas phase acidity и ΔG активации исследуемой реакции. На основе полученных результатов мы делаем предположение про механизм функционирования рассмотренных модификаций.
Теперь вопросы.
1) Насколько это адекватно – брать отдельные локальные минимумы конформаций этих модификаций и, не проводя конформационного анализа, на их основе делать выводы относительно возможного механизма функционирования этих модификаций? Понятно, что в идеале, наверное, для этой задачи нужно применять QM/MM мол. динамику, где MM было бы средой активного центра. Это планируется делать, но это уже совсем другой уровень работы. Есть ли смысл делать конформационный анализ в вакууме?
2) Как бы вы вообще отнеслись к такому нагромождению упрощений – вакуум, неионизированные карбоксильные группы, пару локальных минимумов конформаций? Пропустили ли вы бы такую статью? Я понимаю, что эти данные выглядят довольно жалко. Мне интересно, есть ли смысл пытаться это опубликовать.
