переходное состояние

[anna kendrick]

Здрувствуйте.
Необходимо найти переходное состояние. Считаю методом qst3 в рамках b3lyp. Столкнулся с проблемой, что в конце расчета показывается странная мнимая частота и совсем не переходное состояние. Менял положения реагентов, продуктов и ts несколькораз, но результат тот же. Что я делаю не так? Умоляю помогите.

[amge]

В поиске ПС главная проблема - начать с хорошего начального приближения. Я так понимаю, qst используется, когда нет такого начального приближения. У вас же, оказывается, оно уже с высокой точностью похоже на ПС (у меня заоптимизировалось с пол-пинка). Мораль - плюньте на qst3, просто оптимизируйте ПС.

[Гесс]

Я бы начал с поиска переходного состояния для намного более облегченной системы - срежьте от центрального тетрагидропиранового кольца все заместители (разумеется заменяя на водороды), кроме протонированного ацетата который намерены заместить. положение этанола можете оставить примерно тем что у вас в данном расчете, хотя я бы несколько увеличил образующуюся CO связь, уменьшил рвущуюся OH и увеличил образующуюся OH (короче сдвинул бы к исходникам). Если найдете целевое переходное состояние - подставьте в него ваш гликозид целиком.
И это, уходящий этилацетат не "положительно заряженный" (что обычно означает утрату электрона), а "протонированный".
По инпуту: #P GFINPUT POP(FULL) b3lyp/6-31g(d,p) temperature=303 opt=qst3 freq test
#P - это очень правильное решение!
b3lyp/6-31g(d,p) - это ок,
opt=qst3 - в данном случае думаю просто стартового приближения для TS достаточно, поэтому opt=ts
freq - поставьте freq=noraman, это заметно сэкономит время, а раман вам всеравно не нужен.
temperature=303 - это вообще откуда? - "снимите это немедленно!"
GFINPUT test - это довольно лишний мусор, имхо
POP(FULL) - а они вам нужны? я бы убрал.
#P b3lyp/6-31g(d,p) opt=ts freq=noraman
мое предложение (и один набор координат).

Частота которую вы получили это вращение метила, это вращение традиционно мешающее жизни. Если оно возникнет как дополнительная частота к целевой - будем бороться потом.

[amge]

Я бы начал с поиска переходного состояния для намного более облегченной системы - срежьте от центрального тетрагидропиранового кольца все заместители (разумеется заменяя на водороды), кроме протонированного ацетата который намерены заместить. положение этанола можете оставить примерно тем что у вас в данном расчете, хотя я бы несколько увеличил образующуюся CO связь, уменьшил рвущуюся OH и увеличил образующуюся OH (короче сдвинул бы к исходникам). Если найдете целевое переходное состояние - подставьте в него ваш гликозид целиком.
И это, уходящий этилацетат не "положительно заряженный" (что обычно означает утрату электрона), а "протонированный".

Облегчить модель - это правильный совет! Но мне кажется, облегчать ее нужно не для того, чтобы найти правильное приближение переходного состояния - то что есть уже хорошее. ПС в данном случае - переброс протона от одного кислорода к другому, напряженный 4-х членный цикл. Но барьер, как показывает IRC, получается 27 ккал/моль, высоковат. Хотя я считал Природой PBE/L1, но, уверен, B3LYP/6-31G** даст примерно то же самое. Нужно понижать барьер до разумных величин, хотя бы до 20 ккал/моль. Простейший способ здесь, как мне кажется - встроить фрагмент ОН еще одной молекулы этанола, т.е. О...Н...О заменить на О...Н...О...Н...О. Тем самым вместо 4-х членного цикла будет ненапряженный 6-ти членный. Но играться с такой моделью на глюкозиде ни к чему. Я бы вообще редуцировал до переэтерификации протонированного метилацетата метанолом.

[Ahha]

Но барьер, как показывает IRC, получается 27 ккал/моль, высоковат. Хотя я считал Природой PBE/L1, но, уверен, B3LYP/6-31G** даст примерно то же самое.

Забавно. А если не влом, посчитайте, пожалуйста, что будет в том же приближении, если 2-OAc заменить на 2-ОBz. Просто есть <в углеводах> такой способ относительно селективного удаления ацетилов в присутствии бензоилов: HCl в сухом метаноле.

[amge]

А если не влом, посчитайте, пожалуйста, что будет в том же приближении, если 2-OAc заменить на 2-ОBz. Просто есть <в углеводах> такой способ относительно селективного удаления ацетилов в присутствии бензоилов: HCl в сухом метаноле.

Барьер вырос с 27.4 до 28.6 ккал/моль, т.е. бензоил снимается медленнее. Насколько, я понимаю, тенденция правильная. Но я бы не придавал особого значения этой разнице. Там у предреакционного комплекса и у переходного состояния явно куча конформеров, не факт, что задействованы были наиболее стабильные, и все может поменяться. Опять же, для другой модели, обеспечивающей более низкие барьеры, не обязательно сохранятся те же тенденции.

[Гесс]

1 ккал это весьма слабый аргумент, он не обеспечит никакой селективности даже при низких температурах.
я бы сначала определился с правильным "механизмом", дающим реальные барьеры, весьма вероятно это шестичленник предлагаемый amge, возможно еще какие то нюансы которые мы пока упускаем, а потом уже играл в модификацию субстрата.
Сам ничего считать не буду, у меня как показал утренний пересчет нездорово много проектов и многие надо оперативно заканчивать.

[amge]

1 ккал это весьма слабый аргумент, он не обеспечит никакой селективности даже при низких температурах.
я бы сначала определился с правильным "механизмом", дающим реальные барьеры, весьма вероятно это шестичленник предлагаемый amge, возможно еще какие то нюансы которые мы пока упускаем, а потом уже играл в модификацию субстрата.
Сам ничего считать не буду, у меня как показал утренний пересчет нездорово много проектов и многие надо оперативно заканчивать.

Ну, 1 ккал - это для расчетчиков тьфу, в пределах ошибки расчета. А для химии не так уж и мало. Так, разница барьеров 1.26 ккал (как обсуждаемом случае) даст (по уравнению Эйринга) при комн. т-ре разницу скоростей реакций в 8.4 раза. Какая-никакая селективность все же есть. С остальным же согласен. И вообще, за модификацию субстрата я взялся только потому, что об этом попросил уважаемый Ahha (и это было ненапряжно для меня).

[Ahha]

Коллеги, не спорьте! Я понимаю, что разница между 27.4 и 28.6 ккал/моль - совершенно непоказательна. Но я и не ожидал прям разительного изменения, поскольку и приближение грубое и т.д. Как-то никогда раньше не было причин детально интересоваться механизмом этой реакции, а тут, раз кто-то зачем-то этим уже занялся, стало любопытно: будет ли хоть на таком уровне хоть какая-то тенденция? Спасибо, моё любопытство удовлетворено! Может, если когда придется с этим столкнуться лично, буду иметь в виду эти результаты.

[Гесс]

А кто спорит? Мы очень дружны и во всем согласны.
Я это называл уравнением авогадро, и 8.4 это да наверное где то там при комнатной. Я скорее к тому что 1:10 это все еще не прям "чистая реакция", вот было бы один к 20 а лучше 1 к 50... Думаю на выгодных TS будет.

[Ahha]

Кстати, касательно замечания amge о конформерах: anna kendrick, прислушайтесь к нему, оно весьма по делу. Я вам даже так уточню. Конформации фенила, ацетатов при О-3 и О-4 (если смотреть вашу начальную геометрию) у вас реалистичные. Скажем так, я бы сумел ответить, если бы мне стали делать замечания типа "проверьте все конформеры!". При О-2 - ну, тоже наверное нормально с учетом того, что он предварительно протонирован по карбонилу и уже не совсем ацетат. А вот конформация СН₂OAc фрагмента у вас явно не та. Во-первых сам ацетат как-то извращенно вывернут. Во-вторых, в глюкозидах гош-транс ротамер С5-С6 связи - не единственный, а то и не основной. Еще гош-гош надо учесть. Вряд ли в этом корень всех ваших бед, но, если вы делаете эту работу для представления в серьезном месте - там вам такое замечание сделают и придется пересчитывать.

[anna kendrick]

Спасибо за советы. amge, не совсем понял как Вы предлагаете упростить, можете поподробнее написать, пожалуйста. В моем случае надо просто показать барьер аналогичных реакций в положении 3, 4 и 6 будет меньше.

[Гесс]

Спасибо за советы. amge, не совсем понял как Вы предлагаете упростить, можете поподробнее написать, пожалуйста.

Сначала нужна корректная модель

Но играться с такой моделью на глюкозиде ни к чему. Я бы вообще редуцировал до переэтерификации протонированного метилацетата метанолом.

[amge]

О! Топикстартер прорезался

Для начала поясню, почему я считаю, что барьер 27 ккал/моль - это слишком много. Такой барьер соответствует реакции, протекающей за разумное время при 100 гр. Вроде бы, и неплохо, если реакция проводится, например, в кипящем спирте. Но это если ацетат полностью запротонирован, что, скорее всего, не так. Если реакция проводится в спирте и катализируется сильной кислотой, то с учетом каталитических количеств кислоты, большей основности и большей концентрации спирта степень протонирования ацетата, по грубой оценке, будет порядка 10^-7. Соответственно, эффективная скорость реакции будет в 10⁷ раз меньше, и барьер из полностью протонированного ацетата должен быть порядка 16 ккал/моль. И это еще без учета концентрации конкретного предреакционного комплекса...

Теперь про модель, которая, как мне кажется, позволит уменьшить барьер. Как известно, 1,3-сдвиг протона - запрещенный по Вудварду-Гофману процесс. Ускорить его можно "катализом" протонным растворителем. Это достаточно распространенный у расчетчиков прием. Посмотрите, например, как снижается барьер кето-енольной таутомерии при катализе водой. Я бы попробовал фрагмент переходного состояния О...Н...О заменить на О...Н...О...Н...О (курсивом показан ОН дополнительной молекулы этанола). Если реакция проводится в спирте, то участие в ней еще одной молекулы растворителя вполне можно допустить.

Как видится мне последовательность действий.
1. Отработать новую модель на редуцированной системе. Убедится, что в новой модели барьер достаточно снижается.
2. Взять переходное состояние из редуцированной системы и сделать в нем замещение до полной системы.
3. Зафиксировать ключевые геометрические параметры переходного состояния (например, длины связей О...Н...О...Н...О) и оптимизировать остальные геометрические параметры замещенной системы. Этот шаг важен, если сразу пустить оптимизацию переходного состояния вручную замещенной системы, то вероятность удачного исхода невелика.
4. Гессиан и оптимизация переходного состояния.
5. Спуск по IRC. Здесь надо иметь в виду, что в начале спуска (где перемещаются протоны) шаг IRC должен быть маленьким. Если гауссиан умеет переменный шаг IRC, то хорошо, если не умеет, то будет много шагов (долго), так как даже максимальный шаг, допустимый для миграции протона, будет неоправданно мал для перемещения тяжелых фрагментов молекулы.

И конечно, обратите внимание на комментарий Ahha про конформации. Может, рентген есть, и тогда конформации можно взять из него, это гораздо легче, чем проводить исчерпывающий конформационный анализ.

[amge]

Коллеги, не спорьте!

Мне тоже казалось, что мы с Гессом особо не спорили, но если уважаемый Ahha взялся нас успокаивать, то, наверное, я ляпнул какую-нибудь резкость. Поверьте, не хотел, и на всякий случай извиняюсь. Товарища Гесса я шибко уважаю...