Гидроксиалкилирование (циклизация)

[Ra]

Коллеги, возникла некоторая заминка с гидроксиалкилированием-циклизацией:

Cycl.jpg

Дошел до этой стадии, не получается пока подобрать условий.
Я ожидал, что соответвующий третично-безильный карбокатион будет образовываться со свистом по двойной связи и затем схлопываться в соответсвующий стабильный 6-членный цикл. Пока попробовал кипячение с TsOH в ТГФ; TfOH и Bf3-Et2O при комнатной но практически один исходник. в SF еще нашел старенькую методу с HI, но пока не пробовал.
Пробовал еще TBS-защещеный соответсвующий cпирт обработать TMSOTf, но опять таки только слетает защита без циклизации.
Можно конечно пойти по альтернативному пути, но часть пути уже пройдена..

[Phobos]

Может у Вас на гетероцикле основные азоты сидят, которые весь кислотный катализ не себя забирают?

[Nickolas]

В крайнем случае стоит попробовать алкоксимеркурирование-демеркурирование. Обычно эти реакции идут с очень хорошими выходами.

[Phobos]

Посадить третичный гидроксил на бензильную позицию - через боран или эпоксид+ЛАГ (кажется, он сажает протон на менее стерически затрудненную позицию). Парвичный превращаем в тозилат, и закрываем в основных условиях.

[Ra]

Основных азотов больше нет, на гетероцикле есть нитро группа. На самом деле, первая попытка была именно получить третичный гидроксил из соответсвующего кетона с метилмагний бромидом. Но этот Гриньяр не прошел - какая-то дичь пошла с нитро группой. Есть вариант восстановить NO2, защитить Boc-ом и потом Гриньяр. Но более простым показалось перевести кетон в олефин по Виттигу и далее зациклизовать.

[Cherep]

Если нитро-группа в гетеросусле дестабилизирует катион - вот вам и ответ. Правда, непонятно, есть там у него двойные связи или нет.

А потом, даже может и хрен с ней, с мезомерией: если гетероцикл акцепторный, то катион тоже имеет немерянную энергию образования

[Jokermaniak]

Там вполне может быть равновесие, сдвинутое в сторону ациклической формы. Трет-бутиловые эфиры вполне себе расщепляются под действием кислот Бренстеда, например. А если у вас крабокатион ещё дополнительно стабилизирован ароматикой, то тем более. В таком случае про кислоты можно забыть.

[Phobos]

Равновесие в NMR было бы все же видно как две формы, а не исключительно исходник.
А при добавлении кислоты Льюиса меняется ли цвет раствора? У меня как-то похожий бензильный катион давал красивый красно-бурый цвет.
Гриньяр с нитрогруппами не дружит, если идти по этому пути, можно попробовать переметаллировать его в MeZnCX, он вроде нитро не затрагивает.
Попробуйте сделать эпоксидацию с mCPBA. Если не пойдет вообще - значит двойная связь бедна электронами и не дает карбокатион. Если будет красный цвет и продуктом будет альдегид - значит наоборот, на связи есть избыточная электронная плотность и эпоксид самовольно раскрывается в карбокатион и альдегид.

[Ra]

Спасибо коллеги за ответы, буду пробовать. Склоняюсь больше начать с восстановления нитро группы, на последующей стадии ее всё равно надо будет восстановить.
При обработке эфиратом цвет не менялся, но с TsOH и TfOH немного коричневел.
Похожая циклическая система, только без метила, вполне устойчива, получалась как раз из соответсвующего диола.

[LexxV]

Мне кажется, что здесь стоит более мягкие условия пробовать. Каталитические количества кислоты и отрицательные температуры. Нагревание способствует элиминированию.

[Jokermaniak]

Равновесие в NMR было бы все же видно как две формы, а не исключительно исходник.

Если равновесие сильно сдвинуто в сторону исходника, то нет.

[tixmir]

Попробуйте, NBSом обработать. Если пойдет, будете потом удалять бром.

[Phobos]

Кстати, а если там был раньше кетон, нельзя ли получить хемиацеталь и восстановить ее?

[kika]

Пока попробовал кипячение с TsOH в ТГФ; TfOH и Bf3-Et2O при комнатной но практически один исходник.

А использование strong acid resin не помогло бы в этой ситуации?

[Ra]

Удалось успешно зациклизовать в итоге с TfOH в DCM (60C, 24 часа) с конверсией ~%70%. При комнатной температуре реакция практически не шла, грел в pressure vial, не знаю как на русском правильно их назвать). Реакция проходит достаточно чисто. Думаю, можно и получше условия подобрать, для моих задач вполне подходит.
При нагревание с BF3-Et2O не наблюдалось реакции. Также еще попробовал погреть в муравьинке - только формиат по гидроксильно группе.