Органеги борюццо с гриппом

[ChemNavigator]

На википедии гламурно...

Код: Выделить всё

http://en.wikipedia.org/wiki/Oseltamivir_total_synthesis

Кстати, одна из тех схем, которая приведена в Википедии (конкретнее, на рисунке OseltamivirFukuyamaPartII, вот прямая ссылка на картинку), мне не совсем понятна. Вам удалось в ней разобраться? Каким образом из соединения 10 действием аллилового спирта получается соединение 12?

Да не, там широкий спектр действия на штаммы (или как там у биологов правильно?) вируса гриппа.
Так что всё актуально...

Ладно, тогда вот ещё пара вариантов на растерзание (и на этот раз не из анестезина).

Схема 1:

Схема 2:

У меня есть отдельные наметки по схеме синтеза (пришлось много статей пересмотреть на этот счет - пока японцы лучшие), но всю схему пока изображать здесь не буду.

OrganicChemist, в файлах, которые Вы разместили, перечислены разные подходы, взятые из разных статей. Но хотелось бы взглянуть и на Ваши собственные предложения по синтезу. Хотя бы в общих чертах (интересен сам подход).

[OrganicChemist]

Оо, да Вы растете . 2-я схема лучше первой, но оба полностью основаны на цитируемых мною статьях. Но все равно вовлекаете в синтез один региоизомер (затруднюсь сказать насчет соотношения их для норборнильных систем). В конечном продукте показана относительная конфигурация асимметрических центров. Нужно расщеплять на энантиомеры. Думаю, даже винная кислота подойдет. Свою схему держу пока в секрете, позже тоже обсудим ее.

Что касается ссылки из Википедии: там пропущены стадии и ошибки в формулах влеплены. См ниже оригинал.

[ChemNavigator]

Свою схему держу пока в секрете, позже тоже обсудим ее.

OrganicChemist, так Вы же говорили чуть выше, что не собираетесь разрабатывать собственный синтез ("Нет, ChemNavigator, синтезировать я не буду ничего (незачем, да и не те масштабы)" - это Ваши слова). Вы уже передумали? Если так, то ждать пока Вы завершите все эксперименты наверно придётся долго. А если нет, то зачем нужна секретность?

2-я схема лучше первой, но оба полностью основаны на цитируемых мною статьях.

Вообще-то, из Ваших статей я позаимствовал только азиридиновый цикл. Остального там не было.

Но все равно вовлекаете в синтез один региоизомер (затруднюсь сказать насчет соотношения их для норборнильных систем).

См. синтез Кори из той же Википедии (вот картинка). Там в похожей ситуации (12=>14, раскрытие азиридинового цикла) получается только один, нужный изомер.

P.S.Насчёт ошибок в изображении синтеза Фукуямы - всё понятно, разобрался.

[OrganicChemist]

так Вы же говорили чуть выше, что не собираетесь разрабатывать собственный синтез

Синтезировать не буду руками, но саму схему планирую (пока не хочу ее разглашать).

Вообще-то, из Ваших статей я позаимствовал только азиридиновый цикл. Остального там не было.

Подобная схема есть у Роше (см прикрепленный файл, только дешевый фуран вместо метоксипиррола или N-Boc-пиррола).

Кори из той же Википедии (вот картинка)

Не открылась. Файл не найлен.

[OrganicChemist]

Кстати, в статье Роше сразу раскрывали азиридинсодержащий трицикл до бицикла, а потом азиридиновывй цикл раскрывали пентан-3-олом. Во второй Вашей схеме можно тоже так сделать.

[ChemNavigator]

Синтезировать не буду руками, но саму схему планирую (пока не хочу ее разглашать).

Т.е. Вы планируете этот синтез по заказу, для кого-то другого, так что ли? Хотя - дело Ваше, секрет значит секрет.

Подобная схема есть у Роше (см прикрепленный файл, только дешевый фуран вместо метоксипиррола или N-Boc-пиррола).

Да, посмотрел, есть некоторая аналогия. Только стадий у него почему-то слишком много получается (это к слову о дешёвом фуране).
-- Ссылку на картинку исправил, см. мой предыдущий пост.

[ChemNavigator]

Кстати, в статье Роше сразу раскрывали азиридинсодержащий трицикл до бицикла, а потом азиридиновывй цикл раскрывали пентан-3-олом. Во второй Вашей схеме можно тоже так сделать.

Кстати, а как Вы думаете, если на второй схеме вместо AcN3 взять AcNHBr, а потом обработать продукт пентоксилатом натрия в пентаноле, можно ли будет все эти 3 стадии объёдинить в одну - и сразу получить нужный изомер (boc-замещённый конечный продукт, предпоследний на картинке)?

[OrganicChemist]

Да, посмотрел, есть некоторая аналогия. Только стадий у него почему-то слишком много получается (это к слову о дешёвом фуране).

Да, стадий больше и выход на расщеплении рацемата аддукта Дильса-Альдера с помощью хирацела далек от 50%. По числу стадий Ваша схема лучше. Хорошо бы было иметь энантиомерно чистый аддукт Дильса-Альдера и в Вашей схеме. Это сократило бы в 2 раза количество реагентов для получения целевого продукта.

Предлагаю вместо Boc поставить на пиррол не очень дорогую хиральную защитную группу, позволяющую разделить энантиомеры и снимаемую фосфорной кислотой и чтобы она не разрушалась, как Boc, при снятии фосфорной кислотой (важно для рециклинга хиральной защитной группы).

Если все пройдет - 6 стадий синтеза хирального целевого вещества

[ChemNavigator]

Предлагаю вместо Boc поставить на пиррол не очень дорогую хиральную защитную группу

В принципе можно взять например хлоругольные эфиры природных спиртов типа ментола, борнеола - они дешёвые и регенерировать их необязательно (а вот даст ли это какое-то реальное увеличение выхода - не знаю).

[OrganicChemist]

Можно взять например хлоругольные эфиры природных спиртов типа ментола, борнеола - они дешёвые и регенерировать их необязательно.

Например, да. Тогда реакция Дильса-Альдера, надо надеяться, пройдет энантиоселективно и диастереоспецифично

Насчет пентоксида натрия в пентаноле-3 - основание сильное (расщепить мостиковый бицикл может), а вот азиридиновый - нуклеофил не ахти .


Это даст возможность получать 1 энантиомер. Вспомните случай с талидомидом.

[OrganicChemist]

Может тогда уже на стадии генерирования ацилнитрена из AcNHBr пентилат натрия использовать Смешать 1 моль AcNHBr с избытком пентилата натрия при минусах (генерирование ацилнитрена) туда добавить при минусах аддукт Дильса-Альдера. Помешать при минусах и отогреть до комнатной (произойдет элиминированиее), а потом покипятить хорошенько, чтобы азиридиновый цикл раскрылся пентилатом

[OrganicChemist]

они дешёвые и регенерировать их необязательно (а вот даст ли это какое-то реальное увеличение выхода - не знаю).

Еще не помешает в эту хиральную защитную группу ввести сильные акцепторы, еще больше облегчающие элиминирование (например, трифторметильные группы). Это может быть камфора + F3CMgBr, и потом с фосгеном получить саму PG. Думаю, что хиральную защитную группу рециклинговать надо (+ фосген). Это еще больше сделает схему привлекательной.

[Cherep]

Я к основному обсуждению опоздал.
А так те же табуретки - отсутсвик энантиоконтроля и региоконтроля при раскрытии азиридина. Во втором случае логично было бы раскрывать азиридин после того, как раскрыт пятичленник.

Обратите внимание, у Рош неспроста используется NaHMDS: это слабый нуклеофил. Он не трогает азиридин, но депротонирует сложный эфир в а-положение.

Ну уверен, поможет ли хиральное нечто на атоме азота у пиррола. Обычно в ДА ставили хиральную вспомогательную группу на диенофил. Типа Эванса, Оппольцера...

[OrganicChemist]

Обычно в ДА ставили хиральную вспомогательную группу на диенофил. Типа Эванса, Оппольцера...

Да, есть такое - N-акрилоилоксазолидинон и акрилоилсультам.

Тут можно попробовать катализатор подобрать. Асимметрическая реакция Д-А хорошо исследована тем же Эвансом. Хиральный катализатор (кислоту Льюиса) можно попробовать подобрать. Упомянутый Эванс предлагает на этот счет свои хиральные диоксазолилметаны в качестве лигандов.

[ole]

Разрешите господа внести свою "ложку дегтя" в схему предложенную ChemNavigator
Если мне не изменяет память, то пирролы в Дильсе далеко не фураны и выходы там очень не высокие, однако вариант с энанатиоселективным Дильсом по-моему очень даже интересен.
Во-вторых делать азиридин из такого нитрена занятие весьма не благодарное, лучше воспользоваться методом Аткинсона (из N-аминохиназолинона и окислителя), с последующим удалением заместителя на азоте (по-моему по снимают литием в жидком аммиаке).
При раскрытии азиридина, по вашей схеме, должны получиться оба продукта, т.к. влиянием карбоксила можно пренебречь. У Кори все-ж таки двойная связь в молекуле есть и там похоже все идет через аллильный катион с высокой региоселективностью.
В-третьих, при раскрытии бицикла боюсь триалкиламина не хватит и нужно что-нить по-сильнее, но при этом должен оторваться протон и от амида и в предложенном переходном состоянии должны быть два минуса через три связи и здесь продукты я даже предсказать не возмусь.

Если азиридин сваять из N-аминохинозалинона, потом раскрыть бицикл (при этом убрав с азота азиридина заместитель) ацилировать и раскрывать азиридин уже после этого... Вроде должно получиться.

Ну или как второй вариант сделать все через тозилазиридин.

[OrganicChemist]

Если мне не изменяет память, то пирролы в Дильсе далеко не фураны и выходы там очень не высокие

Да, пирролы с тружом вступают в [4+2] циклопримоединение, но известны реакции под высоким давлением 15-20 бар.

Делать азиридин из такого нитрена занятие весьма не благодарное, лучше воспользоваться методом Аткинсона (из N-аминохиназолинона и окислителя), с последующим удалением заместителя на азоте (по-моему по снимают литием в жидком аммиаке).

Не знал о таком методе - дайте сссылку на оригинальную статью

При раскрытии азиридина, по вашей схеме, должны получиться оба продукта, т.к. влиянием карбоксила можно пренебречь. У Кори все-ж таки двойная связь в молекуле есть и там похоже все идет через аллильный катион с высокой региоселективностью.

Читайте более ранние посты здесь и далее по Вашим замечаниям (обсуждали это)

В-третьих, при раскрытии бицикла боюсь триалкиламина не хватит и нужно что-нить по-сильнее, но при этом должен оторваться протон и от амида и в предложенном переходном состоянии должны быть два минуса через три связи и здесь продукты я даже предсказать не возмусь.

Читайте более ранние посты здесь и далее по Вашим замечаниям (обсуждали это)

Если азиридин сваять из N-аминохинозалинона, потом раскрыть бицикл (при этом убрав с азота азиридина заместитель) ацилировать и раскрывать азиридин уже после этого... Вроде должно получиться.

Ну или как второй вариант сделать все через тозилазиридин.

Изображайте схемы тут, так проще мысль уловить

[ole]

Статей у Аткинсона было много, вот первое что под руку попалось:
Atkinson R.S. Kelly B.J. Oxidation of N-aminoquinazolones in the presence of alkenes: evidence against involvement of N-nitrenes // J. Chem. Soc., Chem. Comm., 1987, № 18, P. 1362-1363

У него был еще ряд обзоров, найду - кину ссылку.

[ole]

Схема

[Cherep]

Ну нет у меня ворда, нет.
Сдлелайте же картинку.
Вон инструкция прицеплена в шапке...

[ole]

Пофиксил. Cherep
P.S. GIF а не gif надо было.