"пасхалки" в синтезе Bosentan ?

[S324]

вот это? http://en.wikipedia.org/wiki/Bosentan

[anatoliy]

вот это? http://en.wikipedia.org/wiki/Bosentan

Коллега, это же всего-навсего "побулькать пару веществ в колбе"

Коллега, Вы неправы. Как минимум три вещества в растворителе, плюс катализатор:
пиримидин, замещенный сульфамид, метоксифенол в этиленгликоле, плюс катализатор. Погреть и выделить.

[maks]

интересно, а как этот препарат по уму правильно варится ? уж слишком много заместителей

[anatoliy]

интересно, а как этот препарат по уму правильно варится ? уж слишком много заместителей

Наверняка в реаксисе есть. Штука просматривается, только вопрос о чистоте стадий.

[S324]

[maks]

элегантно на третьей схеме уходят от примесей

[maks]

коллеги -модераторы , а перенесите пожалуйста инфу от коллеги S324 в органику, там есть о чем потолковать мне кажется

[anatoliy]

Кстати, а исходные амидин и малоновый эфир коммерчески доступные? Из реаксиса можно найти?
ЗЫ: Почитал и сумняшки на одной из стадий взяли. Да и способ сомнителен с точки зрения экономики.
Это надо повторять. Хоть и логично, но ж. чувствует, что все так легко будет только у индийских ученых.
Пасхалки там есть. ищите и обрящите.
Перенесите эту тему в органику. Химия все-таки интереснее флуда, я надеюсь.

[Cherep]

элегантно на третьей схеме уходят от примесей

Ты просто не читал книгу Side Reactions in Organic Synthesis (F. Zaragoza Dörwald)

[maks]

не читал
а это общий подход какой то ?

[anatoliy]

Я писал о пасхалках в статье, а не в синтезе.
Здесь чистая реклама способа.
Тем не менее, что требует проверки - это отсутствие примеси гидролиза в реакции получения 15 соединения.
Интересно заявление, с метилатом натрия конверсия неполная - это вообще анреал.
Более подробно читать просто времени нет.
Хочу напомнить, фарм чистота обычно более 98,5. Каждой примеси не более 0,5%
ПМР не рулит ни разу.

[maks]

ФДА кажется требует каждой примеси не более 0.2%

[SIG]

Ничего подобного. Зависит от препарата. Иногда и чистота 80% вполне приемлема, если , скажем, антибиотик, и родственные примеси. Вообще с примесями там все сложно. Какие-то могут быть известны ( в смысле, структура), но не нормироваться или не определяться отдельно, какие- неизвестны, но нормироваться. Иногда пишут, скажем, не более 0.2 % сумммарно от площади пика основного вещества по ВЭЖХ. Нормируются растворители, несгораемый остаток и тяжелые металлы. ЯМР, кстати, для определения чистоты в фарманализе практически не используют. Обычно хроматографические методы, включая ТСХ. По ЯМР и ИК часто смотрят подлинность, но никогда - чистоту. Плюс анализы по содержанию неорганики. Растворители, кстати, тоже по-разному нормируюся. Спирта, скажем может быть довольно много, а какого-нибудь метиленхлорида должно быть мало. И совсем для химиков вещь дикая- определение содержания антибиотика по биологической активности. То есть вещество тестируют на подлинность, и если это оно, то содержание действующего определяют по тому, насколько много в чашке Петри от заданного кол-ва вещества бактерий тестовой культуры подохло.

[anatoliy]

Ничего подобного. Зависит от препарата. Иногда и чистота 80% вполне приемлема...

Правильное слово: иногда.

[SIG]

Это к вопросу о "фарм чистота обычно более 98,5. Каждой примеси не более 0,5%". Смотреть надо конкретную статью или нормативный документ. Есть один атибиотик, с которым мы работаем, там нормируется чистота не менее 99,5 по ВЭЖХ, сумма примесей - не более 0,2%. А в каком-нибудь гентамицине 4 родственных соединения, в тобрамицине - вообще 6. Там ВЭЖХ превращается в ад, и нормировка содержания идет по активности.

[Vanya Ivanov]

А вообще по чистоте вопрос:
тут один рецензент мне выкатил, что для определения чистоты антибиотика нужен только элементный анализ, а вэжх с 98% не указ!
То что органическим химикам дают на рецензии статьи по мед химии или природных соединений - это как то диковато. Это что же я у всей библиотеки в 300 компаундов должен т.пл. мерить и элементник делать?

[SIG]

Вообще, если журнал органический, или подобный, то должны. По крайне мере, в J. Med. Chem. все это есть. Строго говоря, ВЭЖХ не является абсолютным доказательством чистоты. В каком-то смысле может помочь HRMS - если есть молекулярный ион и Вы видите, что больше ничего нет. Вы же понимате, что если Вы, скажем, смотрите ВЭЖХ на 365 нм, а я Вам в вещество подсыплю сахару, то ничего Вы не увидите, хоть его там будет 200%. Другой вопрос - хотите ли Вы делать все эти анализы? Тут есть варианты сообразно Вашей научной совести.....
Меня, например, очень раздражает, когда микробилоги показывают пики на ВЭЖХ и говорят, что у них новый продукт биосинтеза 98 % чистоты. Мне, как органику, как минимум хотелось бы видеть паралельно картинку на масс-спектрометре и ELSD. Ну и спектры ЯМР с того, что получилось. И конечно, элементник - чтобы исключить гидраты, сольваты, балластные соли и пр. Впрочем, это я размечтался. Тут чистоту недавно по УФ-спектрам определяли согласно регламенту, а ЯМР, случайно сделанный, показал, что у них на самом деле два изомера по положению метильных групп. И ВЭЖХ тоже был отличный, поскольку эти изомеры не делятся так просто. Но это так, к слову.... Другой вопрос, если вещество изученное, ВЭЖХ валидированный, состав примесей известный, и у Вас есть стандарт. Тогда, конечно, для рутины такой метод очень подходит.
И опять же пример из жизни - на С-18 продукт идеальный, 98+ на 15 см колонке. Но мы знаем, что примеси надо смотреть на прямой фазе на колонке 50 см длиной в совсем в другой системе. И тогда мы видим, что на самом деле там куча компонентов, и основной пик вовсе не однородный. Другой вопрос, что для биологии и даже фармакологии это все равно - этильная там группа стоит или пропильная, и это известно.
Так что я прошу Вас не обижаться на мой комментарий, но точку зрения Вашего рецензента тоже можно понять. Лично я для себя решил, что именно по этой причине не буду в своих органических статьях описывать слишком много примеров - иначе написание, и главное, выполнение всей аналитики съедает слишком много времени и денег.

[Vanya Ivanov]

В том то и вопрос, что профессионал понимают - это ... "а вот у меня случАй был ...." катит в одной области выглядит как "..здрасьте!..." в другой.
чистота библиотек не определяется элементником, для этого достаточно lc-ms с тремя детекторами (uv, mass, elsd).
Если образец не содержит разнотолков и соответствует данным ЯМР, ES-MS, hplc то утверждать, что элементник откроет открытие в этом образце - глуповато.

[SIG]

Я бы сказал так: принято считать, что чистота библиотеки определяется HPLC с тремя детекторами. Науки, конечно, ЭА не откроет, но сходу могу сказать, что солевую часть, нерастворимые примеси, удержанные растворители и подобные вещи можно увидеть только ЭА. Другой вопрос, нужно ли это в данном конкретном случае. Вы говорите сначала о антибиотике, потом о комбинаторной библиотеке. Для чего, собственно требуется анализ? И какой журнал выдвигает такие требования - J. Med. Chem или Хим-фарм журнал? Это тоже имеет значение.

[SoulDust]

Предлагаю делать как автор данных строк - строго делить вещества на вменяемые и невменяемые и, соответственно, применять к ним разные критерии чистоты, методы работы и очистки. Вменяемые - это почти всё. Невменяемые - сахара, очень-поли-гидроксисоединения, пептиды, нечто невыразимое типа макролидов, сочетания всего вышеперечисленного и т.п. То есть это соединения на синтез и очистку которых, и это не только моё мнение, не хватит терпения, нервов, стойкости, мужества, отваги. Это всё какие-то аморфные мелкодисперсные порошки, гели, сопли, бесконечная беспросветная хроматография, некрасивые корявые структурки, каша, месево, компот, ад ,болото, ужас, мрак. С таким спокойно работать способны только биотехнологи ИМХО. И к этим веществам требования "биотехнологические": из-за сложности разделения и из-за малой токсичности мусора. Ну будет там лишний гидроксил в макролиде где-то, ну будет в пептиде где-то с боку какая-то аминокислота торчать лишняя, ну да и фиг с ними, переварится, просто работать не будет. Не нужно чистить больше нежели это необходимо. А в каноничном оргсинтезе хоть анальгина, хоть силденафила, хоть чего можно довольно легко накормить людей отравой, если не дочистить. С другой стороны и чистится относительно просто. Потому мысль такая: не мешать в одну кучу мышей и ежей.