Синтез Бендамустина-проблемы с восстановлением

[Koham Maryya]

При синтезе Бендомустина по данной схеме

возникла проблема на второй стадии-восстановлении N-метил-2,4-динитроанилина в соответствующий о-фенилендиамин. При восстановлении сульфидами продукт имеет интенсивно чёрный окрас и хотя его удаётся с большим трудом очистить до индивидуального пятна на ТСХ и литературной т.пл. (несколько кристаллизации гидрохлорида), чёрный окрас остаётся.
Какие ещё методы селективного восстановления о-нитрогруппы известны для подобных соединений? По неподтверждённой информации, некоторые фарм. компании владеют ноу-хау, позволяющей селективно восстанавливать данное соединение в нужный фенилендиамин, при том что как утверждают "Процесс и выделение просты до безобразия"? Понятно, что это даже не информация, но эти слова вдохновляют меня на поиск более удобного и чистого процесса. Очень надеюсь на помощь коллективного разума в этом направлении.
Так же нашлась древняя Немецкая статья, утверждающая, что чёрная окраска аминов обусловлена неким окислением и от него можно избавится посредством выдерживания гидрохлорида в водном растворе дихлорида олова одновременно осаждаемого сероводородом (на сколько я, далёкий от Немецкого понял при помощи переводчика гугл). Вот статья: DOI: 10.1002/prac.19321350703 Пожалуйста просмотрите его (статья есть на ЛибГене). =))
Буду премного благодарен если кто нибудь расскажет какие процессы имеют место быть и пользовался-ли кто подобным методом. Очень заманчиво вместо сероводорода использовать "кислый" водный раствор сульфида натрия.

[Cherep]

топикстартер, уменьшите, пожалуйста, ширину картинки

[Koham Maryya]

Исправил. Есть у кого соображения по данным вопросам?

[ChemNavigator]

Судя по данной схеме, там можно восстановить обе нитрогруппы. На следующей стадии ангидрид (то ли янтарный, то глутаровый, непонятно) проацилирует обе полученные аминогруппы. Под действием серной кислоты N-ацил-фенилендиаминовый фрагмент циклизуется в соотв. бензимидазол, а вторая защита просто снимается гидролизом.

[Koham Maryya]

Судя по данной схеме, там можно восстановить обе нитрогруппы. На следующей стадии ангидрид (то ли янтарный, то глутаровый, непонятно) проацилирует обе полученные аминогруппы. Под действием серной кислоты N-ацил-фенилендиаминовый фрагмент циклизуется в соотв. бензимидазол, а вторая защита просто снимается гидролизом.

После восстановления одной нитрогруппу вторая восстанавливается крайне не охотно-пробовали.
Легче найти нормальный метод селективного восстановление, чем пытаться полностью восстановить (иначе никто бы вышеописанным способом его не делал через 2 восстановления).

[Helлен]

А смысл синтеза такого цитостатика? Он давно уже описан.
Сделайте запрос на поиск конкретной методики в соответствующем разделе.

[Nickolas]

А сколько в этом черном продукте искомого вещества? Может стоит его пустить далее в реакцию с янтарным ангидридом и пробовать кристаллизовать уже после? Зачастую это работает.

[ Post made via Android ]

[Helлен]

А данные анализа. что говорят? Может чернота там и не мешает. Покипятите с углем, кристаллизните. Не храните на свету и будет вам счастье.

[S324]

попробуйте, как описано в Вейганде-хильгетаге с полисульфидом аммония, но только четко придерживаясь буквы методики

[aber]

Если вторая нитрогруппа восстанавливается гораздо труднее первой, Вам повезло.
Открываете, например, Ларока на соответствующей странице и пробуете все восстановители, начиная с самых простых в исполнении.
Я бы, наверное, начал с
1) железо в слабой кислоте
2) гидразин с никелем Ренея или железом на угле
3) железный купорос
4) хлористое олово

Все методы вполне примитивные

[Гесс]

возникла проблема на второй стадии-восстановлении N-метил-2,4-динитроанилина в соответствующий о-фенилендиамин. При восстановлении сульфидами продукт имеет интенсивно чёрный окрас и хотя его удаётся с большим трудом очистить до индивидуального пятна на ТСХ и литературной т.пл. (несколько кристаллизации гидрохлорида), чёрный окрас остаётся.

А реагирует этот черноокрашенный продукт как интересуемый диамин? Если да - то не пофигли как он выглядит?
А ПМР что говорит?
Причин черного окраса может быть сколько угодно. Например чтото из продуктов серы или комплексы с переносом заряда. Причем его может быть и очень мало.
А чистился он как?

[Koham Maryya]

Пробовал железом в уксусной и дихлоридом олова в этаноле (без добавления соляной кислоты), последний из опробованных методов чище всего-в отличии от сульфидного восстановления продукт сразу выходит чистым по ТСХ (с сульфидами есть красное пятно чуть выше желтоватого в системе этанол/диэтиламин), но окраска остаётся, если не кристаллизовать гидрохлорид.
ЯМР сделать в течении месяца не получится, буду пробовать циклизацию с тем, что получается.
На данный момент чищу кристаллизуя гидрохлорид из этанола
Вот может кто-нибудь знающий Немецкий переведёт этот абзац, а то гугл выдаёт непонятную фигню:

[Гесс]

Очищаемое основание растворяют в разбавленной солянке, добавляют в зависимости от грязноты 5-10 частей хлорида олова (II) на 100 частей очищаемого вещества и нагревают до 50 градусов. Раствор становится чище, и еще чище после осаждения олова с сероводородом. В случае особо сильного загрязения процедуру следует повторить. После выпадения сульфида олова (в случае невыпадения раствор засолить) раствор прозрачен и бесцветен. После фильтрации плохорастворимый амин реакцией с щелочью, сероводород убирают сульфитом натрия. Хорошорастворимый в воде п-Фениленадиамин экстрагируют из щелочного раствора эфиром. Мы применили этот метод для следующих оснований:

P.S. Цинк заменен на олово, спасибо aberу

[Любитель_Манниха]

Почему оловом без солянки-то фигачили?

[ Post made via Android ]

[SkydiVAR]

А реагирует этот черноокрашенный продукт как интересуемый диамин? Если да - то не пофигли как он выглядит?

Бешено плюсую. Случалось несколько раз, что продукт интенсивно окрашен (должен бы быть бесцветным), а ни в спектрах, ни на ВЭЖХ ничего, кроме продукта не обнаруживается. Очистка после следующей стадии давала чистый неокрашенный продукт.

[Koham Maryya]

Гесс
Спасибо за перевод! =))
Любитель_Манниха
Делал по этой методике doi:10.1016/S0040-4039(01)80041-1
"Selective reduction of aromatic nitro compounds with stannous chloride in non acidic and non aqueous medium", думал так условия мягче, чем еще солянку добавлять. Хлорида олова не жалко.

[Любитель_Манниха]

А реагирует этот черноокрашенный продукт как интересуемый диамин? Если да - то не пофигли как он выглядит?

Бешено плюсую. Случалось несколько раз, что продукт интенсивно окрашен (должен бы быть бесцветным), а ни в спектрах, ни на ВЭЖХ ничего, кроме продукта не обнаруживается. Очистка после следующей стадии давала чистый неокрашенный продукт.

2-хлоранилин (или это был 3-хлор ?) он буржуйский из банки зело окрашен.

[aber]

Я дико извиняюсь, но цинк по-немецки так и будет Zink
А Zinn - это олово

Такие уж немцы чудаки

[Гесс]

Я дико извиняюсь, но цинк по-немецки так и будет Zink
А Zinn - это олово

Такие уж немцы чудаки

Ай, сорри. Надо будет как-нибудь выучить дальше второй строки.

[Phobos]

Для окраски вещества в радикальный черный цвет иногда хватает несколько ппм какой-то примеси.