оптимальный путь к N-пиридил-пиперазину

[Vanya Ivanov]

коллеги, помогите советом .... раньше я получал нужный N-пиридил-пиперазин по способу Б, но вот понадобился такой же, но с навороченными (хотя и устойчивыми радикалами) ...
и жалко его бухать во фтор-производное, мало его и жалко.
Сталкивался ли кто нибудь с приличным (101% выхода) методом прямого синтеза пиперазинов для 2-амино-пиридинов?
Имеет ли смысл делать по методу А?

N-pyridyl-piperazine.jpg

[Jokermaniak]

Имеет ли смысл делать по методу А?

По методу А - токомо если защитить амин, который над стрелочкой. Тогда можно, почему нет. Прибавляем потихоньку аминопиридин к амину (я думаю, проще всего взять диэтаноламин, сделать с него тозилат или мезилат, а потом амин ТМС-ом защитить). Единственно, чем больше концентрация, тем выше доля межмолекулярной конденсации - надо разбавлять нормально...

Больше разумных путей, пожалуй, и нет - разве что взять что-то вроде этого (сначала замещаем Х в основных условиях, а потом в кислых раскрываем азиридин, замыкая цикл. Правда, с таким азиридином работать никакого удовольствия нет):

[chemist]

Сталкивался ли кто нибудь с приличным (101% выхода) методом прямого синтеза пиперазинов для 2-амино-пиридинов?
Имеет ли смысл делать по методу А?

В своё время долго и упорото бодался со всякими-разными пиперазинами, но кроме работы Cerkovnikov, Prelog. Chem.Ber. 1941, Bd.74, S.1661*), где они ловко получают 8-хинолино-пиперазин, других работ не видел. Оно и понятно, т.к. дихлордиэтиламин кроме аминогруппы может реагировать и по азоту ядра, в результате - бурда, которую никак не разделишь, да и нет никакого смысла
Делайте ка обычно и не гневите Фортуну

P.S.:
*) Вот нашёл ещё один пример по сути той же реакции: Orus Lara et all. J.Med.Chem. 2002 v.45(19), p.4128 - 4139

[Vanya Ivanov]

.... и не гневите Фортуну

вот даже не знаю по какому пути то ... фортуну не гневить ...

[ChemNavigator]

А если 2-аминопиридин просто нагреть с другим амином (например в микроволновке), то аминогруппа не будет замещаться?

[tixmir]

аминопиридин очень хреновыйнуклеофил, будет маленький выход, много побочек и сложная очистка.
И это не говоря уже об удовольствии работы с аналогами иприта.

[Vittorio]

я бы пошел по пути В чере кросс-каплинги. Бухвальд-Хартвиг.

[Vanya Ivanov]

спасибо за советы. Вот дилемма: возиться с химией и придумывать что-то новое для этой химии или уж не лезть в органику, а старым способом сварить и уже заняться своей мед химией где результат будет стопудово? И хочется и колется....

[chemist]

спасибо за советы. Вот дилемма: возиться с химией и придумывать что-то новое для этой химии или уж не лезть в органику, а старым способом сварить и уже заняться своей мед химией где результат будет стопудово? И хочется и колется....

Чтобы избавится от таких душевных сомнений, нужно банально напиться, помогает стопудово!

Можно ещё попробовать метод с диэтаноламином, базочку с имеющимися примерами прикрепляю.

Ar-PIPs_from_DEA.zip

[aber]

Один мой знакомый пытался действовать по методу А, правда ему нужно было алкилировать углерод, а не азот. Пришлось на месяц прервать работу.
Потом очень расстраивался: " Как я сразу не догадался, что это аналог иприта ! "

Кроме того, 2-аминопиридин будет скорее алкилироваться по азоту кольца, а не боковому.
Возможно, правильнее сконструировать пиперазинон, а потом его восстановить, но стадий много

[Vanya Ivanov]

.... помогает стопудово...

Спасибо за базу. Заброшу туда пару методик -верну.

[maks]

увидел строчку А и мать, мать мать ,привычно откликнулось эхо...
работает с анилинами при нагреве до 170-180 грязно, ипритно итд
пиридиновый азот, понятно, не способствует

путь Б нужно по Бахвальду с бромомпиридином , с фтором как раз не идет

[Vanya Ivanov]

.... грязно, ипритно..... ... с фтором как раз не идет

Согласен, однако
C фтором идет прилично (нуклеофильное замещение) особенно если в кольце есть акцепторы, реакция чистая с Сs2CO3 в дмфа - хотя да, выходы не высоки - до 70%.
А по Бухвальду делал просто арилирование алифатических аминов с Pd(OAc)2 и К2СО3 в диоксане.
К сожалению, менял 2-амино на 2-фторо заместитель, продукт белый и чистый хотя выход 40-50%, про 2-бромо-пиридин не уверен в устойчивости.... (может не светить на него и сразу в другую стадию?) Подбросьте ссылки (если под рукой) на Бухвальда с 2-Br-pyridines. Буду благодарен.

[maks]

J Org Chem. 2007 Apr 27;72(9):3606-7
A practical Buchwald-Hartwig amination of 2-bromopyridines with volatile amines.

[maks]

http://cssp.chemspider.com/Article.aspx?id=602

я пользовался такой процедурой на более тяжелых для реакций бромоарилах
по скудности оборудования просто под азотом

[Vanya Ivanov]

J Org Chem. 2007 ...

самое то что надо. Спасибо!

[maks]

Удачи , я глянул снова, не очень помню, что бы dppp пользовали , BINAP обычное дело
расскажите как пройдет