Ужасы фармацевтической химии белка

[Cherep]

Господа прохожие, а вот посмотрите пожалуйста, что творится с макромолекулами!
Кто там ржал в курилке над Машенькой Гессен, которая гоняла ТСХ в элюенте с трифторуксусным ангидридом на силикагеле? Преклоните колени!!! (это шутка)
А теперь серьёзно. И к биохимии отношения не имеет.

Studies on the Mechanism of Aspartic Acid Cleavage and Glutamine Deamidation in the Acidic Degradation of Glucagon
Anjali B. Joshi et al J. Pharm Sci 2005, 94, 1912–1927

...the polypeptide hormone glucagon was used as a model to investigate the mechanisms of aspartic acid cleavage and glutaminyl deamidation in acidic aqueous solutions.
<...>
... the proposed mechanism for Asp cleavage involved nucleophilic attack of the ionized side-chain carboxylate on the protonated carbonyl carbon of the peptide bond to give a cyclic anhydride intermediate

mechanism.jpg

(видимо имеется ввиду, что это скоростьлимитирующая стадия и тетраэдрический интермедиат всё-таки образуется и разваливается...)
Ангидрид, понятное дело там долго не живёт. Но сам факт! Вот что трёхмерные структуры творят...

[Serty]

Мы то с этим на практике регулярно сталкиваемся в последнее время. Мал мало макроциклами занимаемся. Вот у коллеги весьма удивительная реакция произошла
Я сначала своим глазам не поверил ломая голову над полученным результатом. Но когда из нейтральной фракции выделили расчитанное количество бензилового спирта поверил. Тут даже не гидролиз как в примере, а весьма селективный отрыв протона от удаленной аминокислоты, вероятно через отрыв протона от NH, образованием аниона, и последующим бета-элиминированием. Производные Ser(OBn) тоже дают продукты отщепления. С другими аминокислотами вместо Ser/Thr похоже наблюдается изрядная рацемизация этой аминокислоты. Мне даже было неудобно перед колегой, ибо эти продукты я спланировал. Целевые мы получили, но много меньше чем хотелось

untitled_molecule_file_(4).jpg

PS Если это кого заинтересует для науки, могу поточнее сообщить стереохимию, и прочие R. Я их просто не помню
PSS В картинку закралась ошибка - естественно продукт элиминирования тоже омылен(OH вместо OEt)

[Cherep]

Ну да, это похоже реакция ретро-Михаэля ( алкоксиды к акриламидам вроде присоединяются)
Жесткач, нужно иметь ввиду, что и с О-алкил такое бывает.
Про О-защитные группы серина и треонина ацильного типа было известно ещё в 50-60-е, что они легко элиминируют.

[Vanya Ivanov]

Не понятно название топика. При чем здесь фармацевтическая химия?
Я специалист в фармхимии. Я изучал фармхимию 5 семестров и здавал гос экзамен по ней. Я работал в настоящей фарм лаборатории (фарм анализ лек форм и субстанций), а так же длительное время в трех НИИ хим-фарм профиля. Я вас уверяю, что Вы ошибаетесь.
То что у Вас вызывает "ужОс" относится к химии белка и пептидов, раздел биоорганической химии.

[Cherep]

Камрад, как я понял, это побочная реакция протекающая при хранении готовой лекарственной формы.