Снятие защитной пивалоилоксиметильной группы
-
- Сообщения: 1119
- Зарегистрирован: Сб окт 29, 2011 8:10 pm
Снятие защитной пивалоилоксиметильной группы
Здравствуйте уважаемые коллеги!
Очень нужен Ваш совет. Требуется снять РОМ (Me3CCOOCH2O) группу
с пиррольного атома азота в конденсированном гетероциклическом соединении.
По патенту удаление защитной группы проводится перемешиванием раствора
вещества в водно-метанольной щелочи (1 моль/л) при комнатной температуре.
Сказано так же, что за 15 часов конверсия у них была 100%.
Практически - за 40 часов перемешивания, 25 из которых при 20 градусах, а
остальное время при 40 (термостат) конверсия составила процентов 40-50, и
дальше судя по всему реакция не идет. На ТСХ 2 пятна, с очень близким Rf.
Причем продукт - не смесь РОМ-защищенного и свободного веществ, а смесь
свободного и N-CH2OH замещенного! То есть остается кусок защитной группы,
которую не получается полностью удалить. Флеш-хроматография не помогает
разделить свободное вещество и его гидроксиметильное производное.
Пожалуйста, посоветуйте, есть ли простые методы удаления СН2ОН с азота?
Сегодня мы оставили 2 реакции на ночь - смесь продуктов в MeCN со щелочью,
- одну при комнатной, другую при 50 градусов, посмотрим что получится завтра
Может кто нибудь сталкивался с аналогичной проблемой ?
Очень нужен Ваш совет. Требуется снять РОМ (Me3CCOOCH2O) группу
с пиррольного атома азота в конденсированном гетероциклическом соединении.
По патенту удаление защитной группы проводится перемешиванием раствора
вещества в водно-метанольной щелочи (1 моль/л) при комнатной температуре.
Сказано так же, что за 15 часов конверсия у них была 100%.
Практически - за 40 часов перемешивания, 25 из которых при 20 градусах, а
остальное время при 40 (термостат) конверсия составила процентов 40-50, и
дальше судя по всему реакция не идет. На ТСХ 2 пятна, с очень близким Rf.
Причем продукт - не смесь РОМ-защищенного и свободного веществ, а смесь
свободного и N-CH2OH замещенного! То есть остается кусок защитной группы,
которую не получается полностью удалить. Флеш-хроматография не помогает
разделить свободное вещество и его гидроксиметильное производное.
Пожалуйста, посоветуйте, есть ли простые методы удаления СН2ОН с азота?
Сегодня мы оставили 2 реакции на ночь - смесь продуктов в MeCN со щелочью,
- одну при комнатной, другую при 50 градусов, посмотрим что получится завтра
Может кто нибудь сталкивался с аналогичной проблемой ?
Re: Снятие защитной пивалоилоксиметильной группы
Может аммиак водный в качестве нуклеофила,и в качестве скэвенджера добавить малоновый эфир.
Ищите и обрящите.
Re: Снятие защитной пивалоилоксиметильной группы
Добрый вечер!
Мы сталкивались с такими проблемами на 5-этинил периленилурацилах. В нашем случае Pom-защита стояла на N3.
1. Низкая конверсия наблюдалась при снятии поташом в метаноле. Оставалось исходное, так как оно плохо растворялось в метаноле из-за периленового фрагмента. А образующийся продукт имел еще худшую растворимость и выпадал кирпичем. В итоге получалась смесь г...
2. Добавка в реакционную смесь ДМСО сразу улучшила картину. В итоге пришли к следующей гомогенной комбинации водный NaOH-MeOH-ДМСО. Реакции проходили за десятки минут с полной конверсией. Потом все гасилось 10% лимонкой и продукт выпадал в осадок, отмывался водой и органикой.
3. Вышеописанную смесь подобрали не сразу, и в процессе поиска пробовали что-то еще... Уже не помню что, но "оно" снимало и Pom и пивалоил. То есть были два продукта - целевой и с гидроксиметилом на N3. Гидроксиметильное производное можно было аккуратно погреть с солянкой и превратить его полностью в деблокированный целевой продукт:)
Мы сталкивались с такими проблемами на 5-этинил периленилурацилах. В нашем случае Pom-защита стояла на N3.
1. Низкая конверсия наблюдалась при снятии поташом в метаноле. Оставалось исходное, так как оно плохо растворялось в метаноле из-за периленового фрагмента. А образующийся продукт имел еще худшую растворимость и выпадал кирпичем. В итоге получалась смесь г...
2. Добавка в реакционную смесь ДМСО сразу улучшила картину. В итоге пришли к следующей гомогенной комбинации водный NaOH-MeOH-ДМСО. Реакции проходили за десятки минут с полной конверсией. Потом все гасилось 10% лимонкой и продукт выпадал в осадок, отмывался водой и органикой.
3. Вышеописанную смесь подобрали не сразу, и в процессе поиска пробовали что-то еще... Уже не помню что, но "оно" снимало и Pom и пивалоил. То есть были два продукта - целевой и с гидроксиметилом на N3. Гидроксиметильное производное можно было аккуратно погреть с солянкой и превратить его полностью в деблокированный целевой продукт:)
-
- Сообщения: 1119
- Зарегистрирован: Сб окт 29, 2011 8:10 pm
Re: Снятие защитной пивалоилоксиметильной группы
Благодарю всех отозвавшихся!
Я вот не совсем понимаю механизм снятия данной защитной группы - если я
верно понимаю то он идет в два этапа, - сперва гидролизуется сложноэфирная
связь с образованием аниона триметилуксусной кислоты и N-СН2ОН замещенного
аминосоединения, а потом слетает и гидроксиметильная группа. Соответственно,
если это так то теоретически нужно 2 экв щелочи - один для связывания пивали-
новой кислоты, второй для удаления CH2OH (?). Но в методике берется 0,2 экв
щелочи! Мы брали 2,3 экв так как решили что в методике опечатка...
Я вот не совсем понимаю механизм снятия данной защитной группы - если я
верно понимаю то он идет в два этапа, - сперва гидролизуется сложноэфирная
связь с образованием аниона триметилуксусной кислоты и N-СН2ОН замещенного
аминосоединения, а потом слетает и гидроксиметильная группа. Соответственно,
если это так то теоретически нужно 2 экв щелочи - один для связывания пивали-
новой кислоты, второй для удаления CH2OH (?). Но в методике берется 0,2 экв
щелочи! Мы брали 2,3 экв так как решили что в методике опечатка...
- ChemNavigator
- Сообщения: 2086
- Зарегистрирован: Пт янв 28, 2005 3:02 am
Re: Снятие защитной пивалоилоксиметильной группы
А аммиак сам разве не может выступать скавенджером формальдегида (с обр-ем уротропина)?
Для связывания к-ты нужен 1 экв. щёлочи, а вот для удаления CH2OH ещё 1 экв. щёлочи не нужен, должно быть достаточно каталитического кол-ва. Хотя, есть ещё вариант развала CH2O по р-ции Каниццарро (до метанола и формиата Na) - тогда для развала 1 экв. CH2OH надо 0,5 экв. щёлочи. В обоих случаях, всего получается надо < 2 экв. щелочи.Виктория Сергеевна писал(а): ↑Чт окт 12, 2017 11:18 amесли это так то теоретически нужно 2 экв щелочи - один для связывания пивалиновой кислоты, второй для удаления CH2OH (?). Но в методике берется 0,2 экв щелочи! Мы брали 2,3 экв так как решили что в методике опечатка...
Re: Снятие защитной пивалоилоксиметильной группы
В пептидной химии для отлавливания формальдегида используют цистеин либо, ЕМНИП, метилгидроксиламин. Правда это в сильнокислых условиях.
- ChemNavigator
- Сообщения: 2086
- Зарегистрирован: Пт янв 28, 2005 3:02 am
Re: Снятие защитной пивалоилоксиметильной группы
А цистеин по какому принципу работает? Если через 5-членный цикл (-S-CH2-N-), то м.б. этилендиамин тоже подойдёт?
-
- Сообщения: 1119
- Зарегистрирован: Сб окт 29, 2011 8:10 pm
Re: Снятие защитной пивалоилоксиметильной группы
Спасибо!
Коллега ChemNavigator, мне так и казалось - по любому один эквивалент щелочи
должен связывать отрывающийся анион пивалиновой кислоты. Но! В методике
указано именно 0,2 экв! Причем берется 0,1М гидроксид натрия, 1,5 мл, МеОН 4
мл, на 0,6 ммоль в-ва! И выход указан 92% !
Коллега ChemNavigator, мне так и казалось - по любому один эквивалент щелочи
должен связывать отрывающийся анион пивалиновой кислоты. Но! В методике
указано именно 0,2 экв! Причем берется 0,1М гидроксид натрия, 1,5 мл, МеОН 4
мл, на 0,6 ммоль в-ва! И выход указан 92% !
Re: Снятие защитной пивалоилоксиметильной группы
Я могу только догадываться, но скорее всего вы правы.ChemNavigator писал(а): ↑Чт окт 12, 2017 7:05 pmА цистеин по какому принципу работает? Если через 5-членный цикл (-S-CH2-N-), то м.б. этилендиамин тоже подойдёт?
Кто сейчас на конференции
Сейчас этот форум просматривают: нет зарегистрированных пользователей и 30 гостей