Реакция Мицунобу и тяжелые растворители

[Serty]

В последнее время несколько раз использовал данную реакцию для макроциклизации. Ставится это несколько отлично от классического варианта - субстрат медленно добавляется к смеси PPh3 и DIAD. Первые синтезы вполне успешно, а вот потом начались странности со странными продуктами При этом в поледние разы пришлось использовать DMF как сорастворитель, из-за плохой растворимости субстрата. В литературе DMF упоминается как растворитель для реакции Мицунобу, но мы насторожились, и провели расследование.
Растворяли PPh3 и DIAD в смеси PhMe-Dioxane-X(2:2:1), где X = DMF, Py, DMSO & NMP. Затем прибавляли смесь спирта и кислоты сразу, и через сутки. Выяснилось:
DMF
Если добавлять сразу, то все нормально. В смеси же стоявшей сутки продукта не обнаружилось. Основной пик по LCMS, кроме Ph3P0 имел массу MH+ 348. Он же образуется и в контрольном опыте, где ничего не прибавляли. Структуру определить не смогли, ибо он развалился при попытке очистить HPLC. И времени на этот нет.
DMSO
Продукта нет в обеих случаях. Такое впечатление, что DMSO реагент убивает сразу.
Py, NMP
Продукт образуется в обеих случаях, разве что в смеси стоявшей сутки несколько больше минорных примесей.

Таким образом DMF непригоден для неклассического варианта прибавления, а возможно и для медленно протекающих реакций с классическим способом смешения. DMSO непригоден вовсе.

Может это кому окажется полезным. Или кто захочет выяснить как DMF реагирует

[Phobos]

Я уже не помню деталей, была у нас необходимость гидролизовать один бензильный бромид в спирт. Грели сперва в разных инертных растворителях, смешивающихся с водой - ТГФ, диоксан, еще что-то, потом бифазно с фаз-трансфером - никакого результата. Попробовали ДМФ-вода, все пошло, через образование какого-то хитрого интермедиата после нуклеофильной атаки ДМФа на бромид. Возможно, образовывался RO-CH=NMe2, который потом еще во что-то перегруппировывался...деталей не помню, но смысл вот. Так что и продукт реакции DEAD/Ph3P ДМФ вполне может атаковать в отсутствие спирта.

[maks]

а MH+ 348 в сумме четный или нет ?

[Serty]

Один N и один PPh3 MW 347 если не катион.
Приложено LCMS смеси PPh3-DIAD/PhMe-Dioxane-DMF(2:2:1), несколько часов.

[maks]

Игры в арифметику дают 262 PPH3 +14N +72 (DMF-H) =348
цепляемый вгидразидную связь вместо водорода DMF,
PPH3N=N-CO(CH3)2
выглядит диковато , но цифирь сходится

[Serty]

Ну ежели так играть, то и другие варианты возможны, не менее дикие:
Ph3P+-O-CH=CH-NMe2, Ph3P=C(CHO)-NMe2 etc

[Phobos]

В принципе, какая разница? Важно ведь знать, инертен растворитель или нет, а если нет, то какая уже разница как именно он гадит?:)
ДМСО - если он достаточно нуклеофилен, чтоб давать сульфоксониевые соли, и всякие комплексы с ангидридами в сверноподобных реакциях, то почему бы ему не реагировать со всякими активирующими комплексами?

[Serty]

Ну так, просто любопытно
У меня то самого нет времени на это, там и других проблем с субстратами хватает. Разве что попрошу приятеля, обладающего соотвественной техникой, если не забуду, проснять HR LCMS, что бы знать формулу.

[Nickolas]

Возможно DIAD+2DMF=348.
Вещество довольно полярное.

[maks]

по поводу тяжелых растворителей в названии темы , любопытно было бы и утяжелить
вместо дмсо диметилсульфон, который никакими свойствами нуклеофильными не обладает
а дмф повернуть на диметилацетамид , там нет опции фантастического отлета водорода
если есть какой нибудь молодой студент, дать ему в руки два этих недорогих растворителя -пускай творит

[Nickolas]

а дмф повернуть на диметилацетамид , там нет опции фантастического отлета водорода

NMP довольно близок по свойствам к диметилацетамиду.

[maks]

а забыл, что он указан в списке

[Serty]

HR MS показывает, что продукт имеет строение Ph3P=N-N=CH-NMe2, или изомер оного. В TOF регистрируются фрагменты отвечающие выбросу сначала NHMe2, затем N2.

[Гесс]

Гидразид DMF как карбонильного соединения ))
И Ph3P=N-N=CH- и =N-N=CH-NMe2 сайфайндеру хорошо известны, но вот вместе - это свежо и неизбито.

[Cezar]

А насколько вы уверены в сухости ДМФа и ДМСО? Вода мгновенно дает гидразин и трифенилфосфиноксид, что ДМСО, что ДМФ иметь абсолютные не так уж и просто. Если есть возможность - помониторьте 31P NMR. Все интермедиаты в реакции Мицунобу известны и хорошо охарактеризованы, их сдвиги значительно отличаются. Так что вы просто по 31P можете сказать, что у вас, гидразид, фосфиноксид, фосифинимин, соли фосфония и т.д. Масс-спектр здесь плох, трифенилфосфиноксид любит давать прочные комплексы с донорами водородной связи и могуть лететь самые разные ассоциаты.

[karav]

Делал мицунобу в смеси метилпирролидона с тгф 1:1 . Работало отлично.

[Serty]

А насколько вы уверены в сухости ДМФа и ДМСО? Вода мгновенно дает гидразин и трифенилфосфиноксид, что ДМСО, что ДМФ иметь абсолютные не так уж и просто...

Насчет DMF - вы не обратили внимание на то, что при быстром добавлении спирта/кислоты все получается нормально, т.е. воды там немного. Он свежеперегнанный был. DMSO хранился над CaH2, и успешно использовался в реакции Сверна, которая тоже крайне чувствительна к влаге.
Насчет 31P это было бы полезно, и возможность есть. Времени на это нет
По сути это всего то побочный эффект, и я про это написал что-бы предупредить, что DMF может быть не полезен в некоторых случаях. Да и может кого это заинтересует, и он возьмется разобраться