селективная защита пиразола

[pirazol]

Не знаю, какие заместители Вы хотите на гидроксилах, но если там нет галогенов, то я бы пиразольный фрагмент посадил бы последним. По Сузуки.

[Гесс]

Спасибо, но я не очень доверяю авторам, которые МВ-печью греют реакционные массы, не содержащие воды, в то время как известно, что частота работы печи 2,450 ГГц настроена как раз на пик поглощения воды и другие вещества в ней не греются или греются очень слабо.

Там где я последний раз работал руками был микроволновой типаавтоклав, он нормально раскочегаривал безводные смеси на спиртовых кетонных и эфирных растворителях до сотен градусов за считанные минуты.

[sylvio]

Я бы тупо повесил 4 ацетатные защиты. Получится довольно устойчивый ацетамид и 3 фенилацетатные сложноэфирные группы, которые потом слезут в нежных условиях типа MeOH/cat. NaOH. Алкилируем, потом в более жестких условиях снимаем ацетамидную группу с азота.

Из реактивов пока только уксусный ангидрид, поэтому несколько уточнений по защите ацетатами.
1. Исходник в виде соли HBr. Теоретически, это помешает защите пиразола, если вести синтез кипячением в ангидриде?
HBr улетит при кипячении? Добавить пиридин?
2. Можно более конкретно по нежным условиям снятия защиты с гидроксилов и жестких с пиразола?

[chemist]

Там где я последний раз работал руками был микроволновой типаавтоклав, он нормально раскочегаривал безводные смеси на спиртовых кетонных и эфирных растворителях до сотен градусов за считанные минуты.

Значит эта специальная МВ-печь была настроена на другую частоту, не водную. Да, такие делают для технических целей, но тут авторы использовали обычную кухонную печь японской фирмы.

[sylvio]

В принципе, разобрался.
Фенольные ацетаты снимаются в водном метаноле ацетатом аммония или натрия, а амидные в водном этаноле гидрокисью или кислотой.
Буду пробовать, спасибо за отличную идею.

[Nickolas]

N-ацетилпиразол это совсем не обычный амид. Ацетил в нем активирован и удастся ли добиться селективности в гидролизе/аммонолизе - еще вопрос.

[chemist]

N-ацетилпиразол это совсем не обычный амид. Ацетил в нем активирован и удастся ли добиться селективности в гидролизе/аммонолизе - еще вопрос.

Вот именно
В этом и вся проблема...

[sylvio]

То-то кое-где в патентах ацетил с пиразола снимают всего лишь раствором бикарбоната...
Ок, если на пиразол не сядет ацетил или окажется сильно активным и отвалится в водном спирте или растворе бикарбоната, тем лучше. Гидроксилы-то точно прореагируют и, возможно, в этих условиях не снимутся. Посажу на пиразол MeOCH2 (MOM), в щелочи сниму ацетилы, проалкилирую гидроксилы и в кислоте сниму MOM.

[chemist]

Посажу на пиразол MeOCH2 (MOM), в щелочи сниму ацетилы, проалкилирую гидроксилы и в кислоте сниму MOM.

А как Вы МОМу расскажете, что не надо бы садиться и на гидроксилы, причём беспорядочно?

[ChemNavigator]

МОМ может сесть не на гидроксилы, а на фенольное кольцо, аналогично формальдегиду.

[chemist]

МОМ может сесть не на гидроксилы, а на фенольное кольцо, аналогично формальдегиду.

Ещё "лучше"... А ведь есть такие методы введения оксиметильных групп в ароматику, а если ароматика ещё и активирована как здесь, то и до фенолформальдегидной смолы дело может дойти.

Кстати, коллега, вспомнил ещё один случай, с которым ушатался в своё время:
Me2NCH2COOH + BzlCl --(neat)--> реакция не идёт при длительном кипячении, но идёт в присутствии поташа;
Me2NCH2COOEt + BzlCl --(neat)--> BzlMe2N+CH2COOEt*Cl- реакция идёт быстро и практически количественно.
Как объясните?

[Semenych]

В первом случае цвиттер-ион видимо, азот закрыт протоном, а голый карбоксилат- слабый нуклеофил.
Поташ отдерет протон с азота, и пойдет человеческая кватернизация.
Думаю тритил не сядет на углерод бензольного кольца. И на фенолы не сядет, если их тмс-ом закрыть.

[chemist]

Думаю тритил не сядет на углерод бензольного кольца. И на фенолы не сядет, если их тмс-ом закрыть.

А как фенольные гидроксилы селективно закрыть, если пиразольный NH примерно такой же нуклеофильности?
Если селективно кого-нибудь селективно не закрыть, то как пить дать дадуд беспорядочную смесюгу, гады!

[Semenych]

Дело в том, что например алкилирование и ацилирование N-TMS аминов идет на ура, как я упоминал выше.
По-аналогии предложил для пиразола.
Кстати, N-TMS-соединения хорошие доноры TMS-группы для О-нуклеофилов, например бис-O,N-TMS-ацетамид(известная классика).

[Magic Methyl]

Кстати, коллега, вспомнил ещё один случай, с которым ушатался в своё время:
Me2NCH2COOH + BzlCl --(neat)--> реакция не идёт при длительном кипячении, но идёт в присутствии поташа;
Me2NCH2COOEt + BzlCl --(neat)--> BzlMe2N+CH2COOEt*Cl- реакция идёт быстро и практически количественно.

Коллега, уточните пожалуйста, что имеете ввиду под аббрев. BzlCl?
Если это бензоилхлорид, то PhCOCl или BzCl, если бензилхлорид, то BnCl или PhCH2Cl.
А по вопросу, собственно все верно, - влияние Et группы тут именно такое, как описал
коллега Semenych, я тоже много работал с глицином, и его эфирами.
С уважением.

[chemist]

BzlCl = PhCH2Cl.
Извиняюсь за неточность.

[Magic Methyl]

То-то кое-где в патентах ацетил с пиразола снимают всего лишь раствором бикарбоната...
Ок, если на пиразол не сядет ацетил или окажется сильно активным и отвалится в водном спирте или растворе бикарбоната, тем лучше. Гидроксилы-то точно прореагируют и, возможно, в этих условиях не снимутся. Посажу на пиразол MeOCH2 (MOM), в щелочи сниму ацетилы, проалкилирую гидроксилы и в кислоте сниму MOM.

Коллега sylvio, Вы общественности так и не поведали, - почему задача стоит именно так в плане стратегии
У Вас уже наработано большое кол-во данного галло-пиразола (назовем его так)? Или доступен только он?
Или закончились предшественники? - если это так, то такой поиск вполне оправдан.
Если нет, - меняйте стратегию синтеза. Я бы пошел таким путем (см. схемы). Варианта 2 - все зависит от того,
какие группы Вы хотите повесить на фенольные гидроксилы остатка галловой кислоты.
С уважением.

[Magic Methyl]

Картинки что то не получается прикрепить, прикрепил в архиве

[Magic Methyl]

Все понял, - TIFF не поддерживается, или большой размер схемы был.
Архив оставлю, что бы можно было скачать в лучшем качестве.
С уважением.

[Magic Methyl]

Вариант 2