селективная защита пиразола

[sylvio]

Добрый день.
Подскажите, есть ли возможность в подобной молекуле селективно заместить водород пиразола на какую-либо защитную группу, при этом не затрагивая гидроксилы?

[chemist]

Нужна защита пиразольного NH от каких электрофилов?

[sylvio]

Нужна защита пиразольного NH от каких электрофилов?

Хочу проалкилировать только по ОН группам, а потом снять защиту. Без защиты алкилируется также пиразол.
Реакция стандартный Вильямсон.

[chemist]

Нуклеофильности NH и OH близкие, вряд ли получится добиться селективности.
А не проще ли получить проалкилированную по ОН-группам галловую кислоту и уже к ней нарастить пиразольный цикл?

[ChemNavigator]

Можно взять бензилхлорид (1 экв.) без добавления основания - по идее, алкилирование пойдёт по второму азоту и получится соль. Потом алкилируем ОН-группы в присутствии щёлочи (K2CO3), в конце бензил снимаем.

[chemist]

А где второй азот, если протон между ними всё время перемещается?
И что это за соль, что заряжено и как?

[Magic Methyl]

Добрый день.
Подскажите, есть ли возможность в подобной молекуле селективно заместить водород пиразола на какую-либо защитную группу, при этом не затрагивая гидроксилы?

Классика жанра - конденсация с винилэтиловым эфиром - что скажет общественность?
Сам таким образом неоднократно ставил защиту на пиразольный атом азота. Единственное, -
в присутствии фенольного гидроксила осложнений не будет?

[Magic Methyl]

Нуклеофильности NH и OH близкие, вряд ли получится добиться селективности.
А не проще ли получить проалкилированную по ОН-группам галловую кислоту и уже к ней нарастить пиразольный цикл?

Коллега Вам дело говорит, - полностью поддерживаю
У Вас не совсем правильно спланирован синтетический маршрут - наверное рациональнее было
бы сперва проалкилировать фенольные гидроксилы, и только потом добавить пиразольный фраг-
мент (Вы как его кстати пришиваете, через кросс-сочетание?).

[ChemNavigator]

А где второй азот, если протон между ними всё время перемещается?

Второй - это тот, на котором в данный момент нет водорода, он будет алкилироваться аналогично пиридину.

И что это за соль, что заряжено и как?

Гидрохлорид N-бензилпиразола.

[chemist]

Есть водород, нет водорода, эти туннелирования идут гораздо быстрее реакций, поэтому атомы азота тут неразличимы.
Пиразол сам по себе, если ему не оторвать протон внешним основанием, реагировать с бензилхлоридом не должен, можете найти пример?

[Phobos]

Винил этиловый эфир замечательно садится на гидроксилы.
Я бы тупо повесил 4 ацетатные защиты. Получится довольно устойчивый ацетамид и 3 фенилацетатные сложноэфирные группы, которые потом слезут в нежных условиях типа MeOH/cat. NaOH. Алкилируем, потом в более жестких условиях снимаем ацетамидную группу с азота.

[Semenych]

Может 4 ТМС-группы посадить, а потом ацилировать пиразол (например Бок-ом) или алкилировать тритилхлоридом?
В аминокислотах и аминоспиртах так делают, про пиразол не в курсе..

[ChemNavigator]

Пиразол сам по себе, если ему не оторвать протон внешним основанием, реагировать с бензилхлоридом не должен, можете найти пример?

См. http://www.chemport.ru/data/chemipedia/ ... _2797.html :

1-Замещенные пиразолы образуют четвертичные соли по атому N-2

[chemist]

Пиразол сам по себе, если ему не оторвать протон внешним основанием, реагировать с бензилхлоридом не должен, можете найти пример?

См. http://www.chemport.ru/data/chemipedia/ ... _2797.html :

1-Замещенные пиразолы образуют четвертичные соли по атому N-2

Никакого упоминания о прямом (без вспомогательного основания) алкилировании пиразола там нет, Вы просто не поняли смысл текста.
Первое алкилирование требует отрыва протона, т.к. пиразол сам по себе - очень слабый нуклеофил, а вот второе происходит без вспомогательного основания, т.к. отрывать уже нечего. В итоге получится 1,2-дизамещённый пиразолий (ЧАС), и что с ним делать, алкилировать фенольные ОН-группы, а потом гидрированием снять все бензилы? Хмм..., это была бы хорошая идея, если бы не одно НО: на первом алкилировании будут реагировать и фенольные ОН-группы, т.е. суть проблемы остаётся

[ChemNavigator]

Если 1-замещённые пиразолы (N-R, R=Alk) образуют четвертичные соли по второму азоту, то 1-H-замещённые пиразолы (R=H) должны реагировать точно так же. Раз основности второго азота (пиридинового типа) достаточно для его кватернизации алкилгалогенидами, то эта реакция мало зависит от заместителя на первом азоте, т.е. N-Alk и N-H будет алкилироваться по второму азоту одинаково.
Стерические факторы и индуктивные эффекты заместителей я сейчас не учитываю.

[chemist]

Если 1-замещённые пиразолы (N-R, R=Alk) образуют четвертичные соли по второму азоту, то 1-H-замещённые пиразолы (R=H) должны реагировать точно так же. Раз основности второго азота (пиридинового типа) достаточно для его кватернизации алкилгалогенидами, то эта реакция мало зависит от заместителя на первом азоте, т.е. N-Alk и N-H будет алкилироваться по второму азоту одинаково.

В этом Ваша методическая ошибка, Вы не понимаете что когда R=H и R=Alk, это две БОЛЬШИЕ разницы, т.к. в первом случае протон гасит основность азотов (он же кислота!), снижая и нуклеофильность, поэтому азоты NH-пиразола и не алкилируются без акцепторов протона. Во втором случае, когда протона нет, нуклеофильность N-Alk-пиразолов действительно ближе к пиридину, может даже и больше за счёт электронной донорности соседнего азота.

[ChemNavigator]

Я не вижу там особой разницы. Проще проверить экспериментально, алкилируется пиразол по второму (пиридиновому) азоту в отсутствие основания или нет.

[chemist]

Разницу влияния H и Alk на нуклеофильность азотов я Вам описал подробно, попробуйте всё-таки понять.

[ChemNavigator]

Пиразол сам по себе, если ему не оторвать протон внешним основанием, реагировать с бензилхлоридом не должен, можете найти пример?

Пример см. здесь:

Код: Выделить всё

http://www.usc.es/congresos/ecsoc/10/MAS/e007/e007.pdf

Смесь пиразола и бензилхлорида (1:1, без растворителя и без добавления основания) в MW-печи за 5 минут даёт N-бензил-пиразол, выход 86%.

[chemist]

Спасибо, но я не очень доверяю авторам, которые МВ-печью греют реакционные массы, не содержащие воды, в то время как известно, что частота работы печи 2,450 ГГц настроена как раз на пик поглощения воды и другие вещества в ней не греются или греются очень слабо.