Масштабирование реакции Гриньяра/scalability RMgX

[Magic Methyl]

Здравствуйте уважаемые коллеги!
Скажите пожалуйста, масштабируется ли реакция Гриньяра, и используется ли вообще она в промышленности?
Интересует конкретно, можно ли приготовить раствор арилмагнийгалогенида на загрузках в сотни грамм или
несколько кг (в расчете на исходный арилгалогенид)?
Есть ли достойная литература по данному вопросу (о масшабировании и использовании металлоорганических
соединений в полупромышленных процессах)?
С уважением.

[ximi]

да

[Phobos]

Можно, используется. Проблемность ее была связана с использованием традиционных р-рителей эфира и ТГФ. Первый промышленность не любит из-за огнеопасности-летучести, а ТГФ трудно выделять из воды и сушить для повторного использования. Я бы рекомендовал сейчас однозначно брать CpME как р-ритель. Фазы хорошо делятся, потом азеотропом хорошо сушится.
Если сами готовите гриньяр из магния, то должно быть железное ограничение - добавили 10%, нет реакции - греем, инициируем, но не добавляем больше алкил(арил)галида. Потому что когда заведется, и внутри его много - рубашка на большой загрузке не справится с охлаждением. К CpMe это меньше относится, но все равно осторожненько надо.
У нас был как-то проект со средней загрузкой, моль на 6-8. И арилгалид был дорогой, функциональный. К нем добавили 1 экв. покупного изопропил-MgBr, за час при нуле все количественно трансметаллировалось, выход был выше, чем с металлическим магнием, и главное, гораздо чище.

[Maloy]

на кг и в лабе делают, а сотня другая ваще не вопрос

[Magic Methyl]

Коллеги, спасибо за советы и замечания!

Можно, используется. Проблемность ее была связана с использованием традиционных р-рителей эфира и ТГФ. Первый промышленность не любит из-за огнеопасности-летучести, а ТГФ трудно выделять из воды и сушить для повторного использования. Я бы рекомендовал сейчас однозначно брать CpME как р-ритель. Фазы хорошо делятся, потом азеотропом хорошо сушится.

Et2O я сразу исключил, решили использовать пока ТГФ. Насчет альтернативных растворителей и смесей типа
ароматический углеводород-эфир я слышал, но насколько я помню они заметно дороже. А как у СрМЕ с обра-
зованием пероксидов?

Если сами готовите гриньяр из магния, то должно быть железное ограничение - добавили 10%, нет реакции - греем, инициируем, но не добавляем больше алкил(арил)галида. Потому что когда заведется, и внутри его много - рубашка на большой загрузке не справится с охлаждением. К CpMe это меньше относится, но все равно осторожненько надо.

Да, исходный Гриньяр предполагается делать самостоятельно, из довольно замещенного арилбромида. Вот у
меня больше всего вопросов вызывает как раз эта часть, - магний в стружке имеет очень низкую насыпную плотность, и занимает большой объем. Как его активировать? На небольших загрузках можно его растереть в
ступке, нагреть с йодом, и тд., а если его килограмм?

У нас был как-то проект со средней загрузкой, моль на 6-8. И арилгалид был дорогой, функциональный. К нем добавили 1 экв. покупного изопропил-MgBr, за час при нуле все количественно трансметаллировалось, выход был выше, чем с металлическим магнием, и главное, гораздо чище.

Вот это мне больше нравиться, только не знаю насколько сильно это удорожает производство. Сейчас под
рукой есть покупной изопропилмагний хлорид, - есть ли ограничения у данного метода по стерической затруд-
ненности исходного арилбромида (у нашего метильная группа рядом с галогеном, в орто положении)?
С уважением.

[ximi]

На небольших загрузках можно его растереть в
ступке, нагреть с йодом, и тд., а если его килограмм?

То же самое ..активируем 10-15 гр. Mg после запуска реакции просто досыпаем остальной магний.
Главное что бы он сухой был !

[Magic Methyl]

На небольших загрузках можно его растереть в
ступке, нагреть с йодом, и тд., а если его килограмм?

То же самое ..активируем 10-15 гр. Mg после запуска реакции просто досыпаем остальной магний.
Главное что бы он сухой был !

Хорошо, а как быть со стеклянным реактором?
- с колбами даже на пару литров это просто, - можно откачать масляным насосом и прогреть феном,
или просто высушить в сушильном шкафу, - а реактор на 20..50 л?
- его вообще можно вакуумировать до сотых миллиметра?

[Magic Methyl]

на кг и в лабе делают, а сотня другая ваще не вопрос

А что вообще удобнее использовать, - круглодонку трех...четырехгорлую на 10-20 литров, или
же реактор такого же объема?

[Phobos]

CpMe имеет низкую склонность к образованию пероксидов. Повыше, чем MTBE, но все равно небольшую. Кстати, метил-ТГФ тоже - это еще одна альтернатива, но мне он меньше нравится почему-то.
Можете сами селать сперва изопропил-гриньяр, отфильтровать-оттитровать-взвесить, а потом уже добавить к субстрату. Потеряете только изопропил-галид, сэкономите нервы. Кстати, покупной можно использовать в небольших количествах для активации реакции с металлическим магнием - по рассказам, сам не делал.
У нас магниевая стружка была,которая никакой активации не требовала, бодро заводилась сама.
Сушить реактор 50-60 под вакуумом пару часов - должно хватить. Кстати, можно потом в том же реакторе посушить азеотропно CpMe.
Делать самому гриньяр в толуоле не надо. Это делают специально обученные люди, те же, кто варит его на продажу в эфире, на спец. оборудовании. Часть эфирного раствора просто разбавляется толуолом, и потом эфир отгоняется. это просто один из боковых потоков основного продукта.
Китайцы вроде делают довольно концентрированный изопропил-гриньяр в большой таре. Когда-то проверял это, но деталей уже не помню. Про ограничения по стерике не знаю.
Вот в чем еще есть проблема с металлическим магнием на большой загрузке - это абразивность. Чтоб не тер эмаль, надо приподнять мешалку над металлом и очень медленно мешать р-ритель. И терпеливо ждать, пока магний растворяется.

[Nickolas]

Помню была статья, посвященная активации данной реакции диизобутилалюминий-гидридом.
Может будет полезной:

Activation of Mg Metal for Safe Formation of Grignard Reagents on Plant Scale.pdf

[ximi]

Хорошо, а как быть со стеклянным реактором?

Для нормального течения реакции Гриньяра нужно постоянное перемешивание смеси.
Идеально магнитная мешалка до 300-400 об/мин.
Это влияет даже на выход реакции !

[ximi]

nesmeyanov-Mg-Be-Ca-Sr-Ba.djv

Почитайте Несмеянова "Методы элементо органической химии" 1963 год.

[Maloy]

на кг и в лабе делают, а сотня другая ваще не вопрос

А что вообще удобнее использовать, - круглодонку трех...четырехгорлую на 10-20 литров, или
же реактор такого же объема?

мы в 6-ти литровых колбах делаем, в эфире, магний стружкой загружается в колбу, эфир, активируется дибромэтаном и галогенид, необходимо учитывать замечание про если не завелся не лить дальше...
некоторые загрузив магний засыпают иода и оставляют на ночь и далее растворитель, галогенид

[Magic Methyl]

CpMe имеет низкую склонность к образованию пероксидов. Повыше, чем MTBE, но все равно небольшую.
Кстати, метил-ТГФ тоже - это еще одна альтернатива, но мне он меньше нравится почему-то.

Про Me-THF читал на форуме, но сам лично его никогда не видел в живую. Надо бы почитать про
CpОMe, хотя если он сильно дороже, то не подойдет. Вот МТБЕ хороший растворитель, но для
Гриньяра не подходит (хотя вроде как его можно использовать в смеси с ТГФ для обр. комплекса).

Можете сами сделать сперва изопропил-гриньяр, отфильтровать-оттитровать-взвесить, а потом уже добавить к субстрату. Потеряете только изопропил-галид, сэкономите нервы. Кстати, покупной можно использовать в небольших количествах для активации реакции с металлическим магнием - по рассказам,
сам не делал.

Надо попробовать. Я делал переметаллирование с помощью iPrMgCl но только на йодпиразолах, и на не
очень больших загрузках. Потом предполагается добавлять альдегид, для получения спирта.
Вообще порядок добавления в данном случае важен? Альдегид к реактиву магнийорганике или магний-
органику к альдегиду?

У нас магниевая стружка была,которая никакой активации не требовала, бодро заводилась сама.
Сушить реактор 50-60 под вакуумом пару часов - должно хватить. Кстати, можно потом в том же реакторе посушить азеотропно CpMe.

А можно вообще эти реакторы вакуумировать? Они держат вакуум мембранного насоса? Масляного?

Вот в чем еще есть проблема с металлическим магнием на большой загрузке - это абразивность. Чтоб
не тер эмаль, надо приподнять мешалку над металлом и очень медленно мешать р-ритель. И терпеливо ждать, пока магний растворяется.

Ну насколько я помню, при инициации перемешивать вообще нельзя, можно погасить зарождающуюся реакцию.
Реактор мы планируем стеклянный, не эмалированный, но я переживаю за донный клапан, - фторопласт очень
мягкий, и может потечь если магний сделает на нем бороздки.
С уважением.

[Magic Methyl]

Помню была статья, посвященная активации данной реакции диизобутилалюминий-гидридом.
Может будет полезной:
Activation of Mg Metal for Safe Formation of Grignard Reagents on Plant Scale.pdf

Благодарю, скачал. Надо ознакомиться.

[Magic Methyl]

Хорошо, а как быть со стеклянным реактором?

Для нормального течения реакции Гриньяра нужно постоянное перемешивание смеси.
Идеально магнитная мешалка до 300-400 об/мин.
Это влияет даже на выход реакции !

Имеете ввиду перемешивание при приготовлении самого магнийорганического реагента,
или при проведении самой реакции с субстратом?

[Phobos]

Насчет порядка добавления - загадочная вещь. Бывает, когда лучше так, а бывает - наоборот. Был у нас циклодеканон вроде, при его добавлении к гриньяру проходила значительная енолизация. А когда к нему при нуле 2 часа добавляли гриньяр, то выход сильно повышался.
Реакторы вполне норм. держат мембранный насос, до 10 мм доходил. С масляным не пробовал, имхо, лишнее это.
CpMe легче гораздо регенерировать, меньше в воду уйдет. Так что при нескольких последовательных реакциях все равно дешевле.

[ximi]

Имеете ввиду перемешивание при приготовлении самого магнийорганического реагента,

Да !

[Magic Methyl]

Насчет порядка добавления - загадочная вещь. Бывает, когда лучше так, а бывает - наоборот. Был у нас циклодеканон вроде, при его добавлении к гриньяру проходила значительная енолизация. А когда к нему
при нуле 2 часа добавляли гриньяр, то выход сильно повышался.

Ну это вопрос первостепенный конечно по важности, - одно дело добавлять альдегид в реактор с холодным
гриньяром, другое дело передавливать гриньяр из реактора с кусками не прореагировавшего магния..
Наверное на этот счет есть в литературе рекомендации?

[Magic Methyl]

CpMe легче гораздо регенерировать, меньше в воду уйдет. Так что при нескольких последовательных
реакциях все равно дешевле.

Посмотрел литературу по нему, - да, растворитель судя по всему хороший.
Посмотрел стоимость, - 307 $ за литр, против 20 $ за литр для THF