Заместители в бензольном кольце с точки зрения медхимии

[horks]

Где-то слышал, что мета-заместители (или орто-) предпочтительнее, чем пара- из-за того, что молекула может иметь больше конформаций, что повышает вероятность для нее удачно вписаться в рецептор.

Может ли кто-нибудь подтвердить это мнение? Хорошо бы еще какую-нибудь ссылочку...

[asdewq]

это по вашему, кольцо изгибается из последних сил?
что вы подразумеваете под словом конформации.

[Сержл]

Где-то слышал, что мета-заместители (или орто-) предпочтительнее, чем пара- из-за того, что молекула может иметь больше конформаций, что повышает вероятность для нее удачно вписаться в рецептор.

Может ли кто-нибудь подтвердить это мнение? Хорошо бы еще какую-нибудь ссылочку...

Тут уж больно глобально, веществ уйма, да и рецепторов.... Стерика точно будет выше

[VTur]

Может быть дело в разных индуктивных эффектах?

[Ivan110]

Чего-то не выходит, проверил по базе Drug Data Report, по веществам проявляющих активность:
с орто заместителями - 32923 в-ва
с мета заместителями - 14816 в-в
с пара заместителями - 51411 в-в

[Serty]

ИМХО, в первичных скринингах, направленных на поиск хитов, как правило пара- и мета- дают сходные результаты. Правда пара- как правило более доступны . И уж потом выясняют что лучше - пара или мета. Другое дело орто - в этом случае, особенно в биарилах пространственное расположение кольца совершенно другое.

[Marxist]

Если варится большая серия, всё зависит от относительной доступности веществ, потому что на отработку методики времени ни у кого нет.
Электронные эффекты в данном случае имеют вторичное значение.
Конформаций действительно больше, но каждый случай индивидуален, поэтому здесь вероятностный подход малоприменим. Более того, иногда выгоднее симметризовать заместитель, чтобы активность не зависела от конформации.

[IB]

Чего-то не выходит, проверил по базе Drug Data Report, по веществам проявляющих активность:
с орто заместителями - 32923 в-ва
с мета заместителями - 14816 в-в
с пара заместителями - 51411 в-в

Это пожалуй было бы репрезентативно, если бы указывалось сколько при этом веществ было отскринено по каждой категории. Впрочем, в любом случае, мне кажется, исследование статистики по такому вопросу не намного осмысленне, чем, например, исследование зависимости биологической активности скажем от чётности молекулярной массы или от первой буквы названия по IUPAC

[Germanium]

Удивительным образом о,м,п-заместители - каждый выполняет свою роль. И. если общие предпочтения и существуют, сложно угадать, что в конкретном случае важнее.
Ну, к примеру, о-метилы затрудняют работу гидролаз в о-положении к ним. п-Фтор затрудняет работу оксигеназ. м-Трифторметил - вообще специфичен для ряда ферментов.
Как это предсказать в общем?

[Marxist]

Как это предсказать в общем?

В общем вообще ничего предсказать нельзя.

[Germanium]

Как это предсказать в общем?

В общем вообще ничего предсказать нельзя.

Ну и я согласен

[VTur]

Иногда можно. Нужно оценить (хотя бы нарисовать) форму электронной плотности и рассчитать её подвижность.

[Marxist]

Иногда можно. Нужно оценить (хотя бы нарисовать) форму электронной плотности и рассчитать её подвижность.

И что это даст в общем случае?

[horks]

это по вашему, кольцо изгибается из последних сил?
что вы подразумеваете под словом конформации.

геометрические формы, которые могут принимать молекулы органических соединений при вращении атомов или групп атомов (заместителей) вокруг простых связей при сохранении неизменным порядка химической связи атомов (химического строения), длины связей и валентных углов.

[horks]

Да, я согласен, что в общем ничего предсказать нельзя.
Но допустим мы вообще ничего не знаем про мишень - это для нас черный ящик. Тогда десимметризация арила (мета- по сравнению с пара-) по идее должна повышать охват химического пространства с учетом возможного вращения вокруг сигма-связей...

[Marxist]

Да, я согласен, что в общем ничего предсказать нельзя.
Но допустим мы вообще ничего не знаем про мишень - это для нас черный ящик. Тогда десимметризация арила (мета- по сравнению с пара-) по идее должна повышать охват химического пространства с учетом возможного вращения вокруг сигма-связей...

Ничего она никому не должна. Представьте себе, что там выемка, глубокая, гидрофобная и вытянутая в одном направлении. Пара туда влезет, а мета -- никак, хоть и больше у него охват конформационного пространства, а вот отож, не лезеть. Общего подхода в этом деле нетути.

[Cherep]

Вы бесконечное пространство собрались охватывать?

Я (скромный такой) недавно выкладывал ссылки на книжки. Там чтото было про reversed chemical genetics - описывались методы как to fish out мишень.

(Это всё вопль теоретика-ботаника).

З. Ы. /me просто привык книжки читать.

[Abwer]

Я почему-то когда делаю их (органические соединения) орто- пара- и мета замещенными...больше домой хочу к жене, а потом думаю да какая нафик разница орто- пара- мета-

[Ivan110]

В общем случае согласен, но статистика иногда даёт интересные результаты.
Я в своё время занимался регуляторами кальциевых каналов. Скопилась
коллекция из 12792 в-в. Все они в той или иной мере обладают целевой
активностью. По своей коллекции получены следующие результаты:
орто - 3209 в-в
мета - 1619 в-в
пара - 4495 в-в
Забавно, но картина достаточно близка к данным из базы Drug Data Report.
Хотя справедливости ради надо сказать, что запатентовано соединение с мета
заместителем (из-за сильно пролонгированного эффекта)

[Cherep]

Там чтото было про reversed chemical genetics - описывались методы как to fish out мишень.

Отцы химической гинетики эти методы не изобретали. Просто это был первый попавшийся источник который пришёл в голову в пол-второго ночи. Вечером могу посмотреть подробнее и выложить ссылки на обзор какой-нибудь хотябы. О том что делать, когда есть некое активное вещество, но неизвестна мишень и как её найти.