мягкое дебокирование

[chintamani]

посоветуйте, пожалуйста, как можно снять бок-защиту со вторичного амина, чтоб при этом не шло отщепление воды от первичного спирта, также наличествующего в молекуле. ТФА в метилене без нагрева напрочь дегидратирует, а бок при этом полностью сохраняется

[Upstream]

Одно из двух: или там нет Вос-а, или это не трифторуксусная кислота.
Через 30 минут в 50%ТФУ-ДХМ о Вос-е можете забыть. Это такой же железный факт, как реакция нейтрализации.
Даже вторичные спирты (треонин), и даже в HF, TFMSA, HBr живут и НИКАКОЙ деградации!

[Serty]

Странно, обычно такая проблема происходит с третичными спиртами. А подробнее можно - многое зависит от природы спирта. А вот, то что BOC остался на месте дейстаительно странно. У меня как то девочка 3 дня его не могла снять - пока я не догадался спросить сколько она берет TFA. А она брала 1экв, да еще и при наличии дополнительного пиридина . Избыток должен быть существенным.

Насчет дегидратации - как я и говорил ранее встречался с такой проблемой на некоторых третичных спиртах, и в одном случае помог переход на снятие 10%H2SO4/Dioxane-H2O, за счет обратимости дегидрогидратации, но все равно примесь алкена была. Но TFA давала чистый алкен, а HCl - смесь алкена, спирта и хлорида.

[pH<7]

С имидазола Boc снять относительно непросто. 1:1 DCM:TFA долго-долго...
Упд. Ха, прочитал соседнюю тему про гистидин...

[horks]

А еще Boc отваливается при нагревании

[Serty]

А еще Boc отваливается при нагревании

При очень хорошем нагревании Знаю случай... использовали этот подход, в присуствии 2-циклопропилпиримидинового фрагмента - для полного снятия пришлось греть при 180 несколько часов! А с другой стороны как то был удивлен - с пиперазинового фрагмента BOC не слетел после 6-часового кипячения в уксусной кислоте

[Upstream]

С имидазола Boc снять относительно непросто. 1:1 DCM:TFA долго-долго...

О подобном мне читать не приходилось. Я только знаю, что Вос дольше обычного снимается с альфа-аминогруппы гистидина, когда боковой имидазол блокирован Воm-группой и, соответственно, полностью запротонирован в ТФУ. Природа-мать не одобряет два плюса рядом .

Что касается "защиты" имидазола Вос-ом, то советую заглянуть в старых русскоязычных Физеров, где Boc-имидазолид числится как реагент для введения Boc-группы, что есть истинная правда! А CDI, которым традиционно пользуются, когда нужно проацилировать гидроксилы на подложке? Опять же: малоактивные нитрофениловые эфиры в присутствии имидазола ацилируют спирты. И подобных проверенных экспериментальных ФАКТОВ - тьма.

[i_van_69]

В книге А. А. Гершкович "Синтез пептидов. Реагенты и методы" приведен мягкий способ дебокирования системой Et20 / TsOH / EtOH при комнатной температуре.

[Serty]

Встретилась одна работа, где BOC снимают просто кипящей водой
Получение моно-BOC-гистамина из ди-BOC вопроизвелось на ура. Кто-нибудь еще пробовал эту методику?

[настоящий drug]

есть метод -наносят на силикагель и греют.
мне хватало 1ч при 60

[Serty]

есть метод -наносят на силикагель и греют.
мне хватало 1ч при 60

Это хорошо для небольших количеств, а если десятки грамм - хлопотно будет

[Cherep]

ну ёлки-палки, N-ацилимидазол -- ацилирующий агент
я так правильно понял что "бок" свалился с имидазольного кольца?

[Serty]

ну ёлки-палки, N-ацилимидазол -- ацилирующий агент
я так правильно понял что "бок" свалился с имидазольного кольца?

Да, именно это и было нужно, и это меня не удивило - сидит он там хлипко. Но у них примеры и на нормальных аминах, но время вместо 10мин 10-20 часов. Будет оказия, проверю на чем нибудь более основном. Вопрос был в том, что может кто-то уже проверял

[Upstream]

REDOI: 10.1039/b910239f

Получение моно-BOC-гистамина из ди-BOC вопроизвелось на ура.

А в нашем случае это было как раз проблемой. Один деятель угробил кучу пирокарбоната, но так и не смог донести Boc-His(Boc)-OH до следующей стадии: в его чутких руках каждый раз происходило преждевременное низвержение имидазольного Вос Полагаю, что это происходило на роторном испарителе из-за недоотмытой кислоты, причём абсолютно чисто и никак не выше 50-60оС!

Serty, если Вашу фразу понимать буквально и речь идёт действительно о самом обыкновенном гистамине, как у китайцев, то ведь его бокирование небольшим избытком пирокарбоната в водной органике, как и гистидина, идёт с высокой селективностью по альфа-аминогруппе, если не задирать рН и не переходить к безводным средам. Почти уверен, что многие из исследованных в этой работе гетероциклических аминов (за триптамины и пиразольные аналоги - ручаюсь) ведут себя аналогично. В этой связи то, что крутые китайские перцы уже в первой фразе подают себя в зелёном свете, выглядит весьма комично. Вначале они, в нарушение одного из главных зелёных принципов, вешают Вос туда, где он не нужен и куда впихнуть его не так легко, а затем выдают нам креативное зелёное решение задачи селективного удаления этой группы - оттуда же!
Но сами по себе описанные ими условия дебокирования могут оказаться кому-то вполне полезны; особенно тем, кто не имеет дело с хиральными молекулами
Похоже, даже Королевские британские снобы из RSC стали экономить на технических редакторах: Таблица №3 перекошена так, что сквозь неё не продерёшься, и решительно всем в этой бизнес-цепочке это по барабану!

[Serty]

... то ведь его бокирование небольшим избытком пирокарбоната в водной органике, как и гистидина, идёт с высокой селективностью по альфа-аминогруппе, если не задирать рН и не переходить к безводным средам...

Именно так и пробовали, получили 50% ди-BOC и столько же гистамина в остатке , пришлось снимать второй.
Эта методка меня заинтересовала практически нейтральными условия, как то раз имея 2-циклопропилпирмидин в молекуле пришлось снимать BOC термически при 180 С - от кислот циклопропил дох. Здесь условия выглядят более привлекательными. Завта найду какой нибудь бесхозный N-BOC пиперидин потяжелее, что-б не улетел, и проверим со всего ли снимается водой
Над таблицей мы уже тоже поржали

[Upstream]

Именно так и пробовали, получили 50% ди-BOC и столько же гистамина в остатке

Забавно... Такое ощущение, что исполнители медленно и скорбно присыпали гистамин к раствору пирокарбоната и поторопились с обработкой. По идее, эта смесь должна была бы за ночь скатиться в целевой моно-Вос.
С простого амина в этих условиях Вос вряд-ли слезет; а в случае имидазольного - 100^оС - это явный перебор, если учесть, что имидазолидами ацилируют спиртовые гидроксилы при комнатной т-ре, а сам имидазол лихо катализирует О-ацилирование вялыми нитрофениловыми эфирами.
Кстати, недавно попалась на глаза статья про дифференцировку имидазольных азотов в гистамине, возможно, в ней есть что-то полезное (если ещё не видели): TL 2000, р.10031
Самый нежный способ "снятия" Boc я однажды скопировал из патента для раздела "Антихимия":

General Procedure Z: Deprotection of a Boc-Protected Amine.
[0257] To a solution of Boc-protected amine (1 eq.) in a suitable solvent (DCM, DCE) is added methyl acrylate (5-100 eq., e.g., 10-30 eq.) The mixture is stirred at room temperature for 0.25-24 hours (e.g., 1 hour). The solvent is removed under reduced pressure. The residue can be used as it is or be purified by flash column chromatography.
Read more: http://www.faqs.org/patents/app/2009006 ... z1GW15kiiL

А из реальных - раствор NaI в ацетоне, 60^оС; ссылка точно есть в последнем Грине. С иодидом или перхлоратом лития может пойти и при комнатной.

[Serty]

С гистамином нас вполне устроило, что получилось - сейчас главное что-бы получилась дальнейшая задумка, ибо пока она идет не очень гладко

...С простого амина в этих условиях Вос вряд-ли слезет; ...

А вот это мы и проверяем, для пробы взяли пару не очень нужных остатков, и попробовал снять с них BOC в описанных условиях. Кипячение в течение ночи количественно сняло BOC с продукта A, а вот с продукта В лишь на 5%. Сильно подозреваю, что это связано с его растворимостью - оно размазалось по стенкам в виде соплей , сегодня бросим на ночь в 50%диоксане и посмотрим
У меня пока такое впечатление, что методика работает, но имеет ограничения связанные с растворимостью.

[Serty]

Еще 3 суток кипячения, с добавкой спирта, и BOC снялся на 75%
В общем методика работает, если субстрат достаточно растворим в воде.

[Upstream]

При таких выносливых субстратах не грех и в СВЧ засунуть solvent-free до прекращения пузырения

[Serty]

При таких выносливых субстратах не грех и в СВЧ засунуть solvent-free до прекращения пузырения

Неааа... это тяжелее, пробовали для некоторых(я уже говорил) - образуется тяжелое масло, и вообще грязновато

А если серьезно, то метод вряд ли подходит для нежных объектов, возможно попробую на каком-нибудь пептиде если будет случай. Так попробовал на том, что под руку подвернулось. Однако метод для некоторых случаев может быть весьма хорош, например если нужно получить, что-то вроде аминометилмидазола в форме основания. Кто пробовал такие амины вытащить из соли - поймет