Ацилирование аминов сукциниллоридом

[antmat]

Добрый день! Подскажите, пожалуйста, методику для ацилирования ароматического амина сукцинилхлоридом. Мы пробовали в пиридине, получается не очень хорошо, выход маленький. Вещество плохо растворимо в диоксане, бензоле, хлороформе, хорошо в спирте. Спасибо!

[Phobos]

А почему выход маленький? Есть примеси или просто не идет реакция и остаются исходники?
У вашего амина вся электронная плотность делокализована по ароматике, нуклеофил из него довольно слабый. Анилины нередко реагируют с хлоридами кислот в присутствии триэтиламина или даже диизопропил этиламина - то есть более сильного основания, чем пиридин. И еще попробуйте добавить доброго волшебника ДМАП как катализатор.

[Vittorio]

как-то ацилировал нерастворимые в бензоле амины кипячением оных в бензоле с ацилхлоридом в течение нескольких суток. Потихоньку перекачивается в соотв. амид, который растворяется в бензоле еще меньше. выходы близкие к количественным. ДМАП, ТЭА или пиридин не добавлял, реакция и так идет

[antmat]

А почему выход маленький? Есть примеси или просто не идет реакция и остаются исходники?
У вашего амина вся электронная плотность делокализована по ароматике, нуклеофил из него довольно слабый. Анилины нередко реагируют с хлоридами кислот в присутствии триэтиламина или даже диизопропил этиламина - то есть более сильного основания, чем пиридин. И еще попробуйте добавить доброго волшебника ДМАП как катализатор.

Ну по методике мы это всё в солянку в конце выливали выпадал осадок, после того как его промыли той же водой и посушили выход оказался совсем невелик <50 %.
Насчёт триэтиламина, я тоже подумал, просто был неуверен, можно ли его добавлять. В случае если добавлять триэтиламин, можно ли взять гидрохлорид амина?

Вообще по поводу этого амина, получали его восстановлением нитросоединения на Ni Ренея с гидразином, мы с него ЯМР сняли после получения и чистить не стали, ЯМР хороший, НО сам амин почему-то тёмно-красного цвета, как будто очень долго стоял и сильно окислился, при добавлении солянки переходит в светло-жёлтый. При упаривании свободного амина - бордовое масло, соли - жёлтый порошок. Может он просто очень неустойчив на воздухе?

[Phobos]

А как-нибудь вы за реакцией следили? Хотя бы по ТСХ, что исходный амин исчезает? Хотя, если пиридин как растворитель, то это затруднительно.
Просто реакция может быть медленной сама по себе, а вы ее "искусственно прервали" раньше чем следовало.
Перейдите на какой-нибудь растворитель типа дихлорометана, триэтиламина где-то 2.3 экв. и попробуйте поанализировать кинетику. Просто взять аликвот, отогнать на вакууме, и остаток на NMR. Может увидите, что амина еще полно, а хлорид уже умер по неизвестной причине. Количество образовавшегося триэтиламинхлорида тоже даст некую индикацию происходящего.
Еще вот мысль посетила - а какая основность у иминного азота в гетероцикле? Если больше, чем у пиридина, то HCl мог на себя хватать именно он. А это могло увеличить растворимость в воде или еще снизить нуклеофильность при атаке (не уверен насчет подобного эффекта, но все же).

[Cycloid]

А кто Вам сказал, что при ацилировании Вашего анилина янтарным ангидридом получится продукт амин:ангидрид 2:1 ? Продукт 1:1 должен получиться легко в пиридине или смеси пиридин-ДМФ. А для второго ацилирования надо будет добавлять конденсирующий агент - ДЦК, PyBOP и т.п.

[Demcha]

А кто Вам сказал, что при ацилировании Вашего анилина янтарным ангидридом получится продукт амин:ангидрид 2:1 ? Продукт 1:1 должен получиться легко в пиридине или смеси пиридин-ДМФ. А для второго ацилирования надо будет добавлять конденсирующий агент - ДЦК, PyBOP и т.п.

читайте внимательно: "сукцинилхлоридом"

[in situ]

А вы реакционнную смесь не грели? Может там попутно и замещенный сукцинимид образовался?

[FOX-7]

Если амин чистый, и хлорангидрид нормальный, то в пиридине реакция должна идти и без добавок. Начинать реакцию желательно при низкой температуре, потом подержать на водяной бане. Добавка триэтиламина или ДМАП (ТЭА, или ДИЭА) не помешает. Мне так кажется.

[antmat]

Методику взяли из банального Титце Айхера (правда там действуют обычным ацилхлоридом), сначала растворяли амин в пиридине в ледяную баню, капали 7 капель из пипетки (каплю перед этим взвешивали) с перерывом по 1-2 капле, затем мешали в колбочке 2,5 часа при комнатной температуре. Как-то так.
Мы бы с радостью взяли что-нибудь кроме пиридина, но вот в бензоле и метиленхлориде эта бяка очень плохо растворима(хотя возможно триэтиламин может повысить растворимость). Есть надежда что можно растворить в диоксане (подобные вещества без аминогруппы в нём неплохо растворяются, особенно в присутствие оснований)
И всем большое спасибо за советы ))) будем пробовать)

зы. Амин по спектрам вроде очень похож, сукцинилхлорид не снимали, но вроде ничего - жидкий, желтоватый немного, вонючий до ужаса))

[Upstream]

А вы реакционнную смесь не грели? Может там попутно и замещенный сукцинимид образовался?

+100!
Даже греть не нужно. Ох боюсь я, что в указанных условиях арилсукцинимид будет главным продуктом реакции... Циклизация промежуточного хлорангидрида будет идти быстрее, чем реакция с внешним не очень сильным нуклеофилом. И уж сильным амином, а тем более ДМАПом тут дело не спасёшь, а скорее усугубишь. (Тем более, что у ДМАП рКа 9.7, а у пиридина 5 с копейками. ну и...?)
Дело, конечно, хозяйское, но ЛИЧНО Я бы не стал связываться с хлорангидридом (енолизующийся пиразолон-то поди тоже будет для него хорошей мишенью?), а взял бы янтарный ангидрид и получил кислоту, а её бы уже смешал со вторым эквивалентом амина, желательно в хлороформе или дихлорметане, в которых существуют хорошие ионные пары, и обработал бы дициклогексилкарбодиимидом.
Второй вариант: взять-таки хлорангидрид, но 1:1 и получить чистый сукцинимид. а его сплавить или просто погреть в подходящем растворителе со вторым эквивалентом амина. Сукцинимид, в принципе, мягкий ацилирующий агент и должен в этих условиях раскрыться. Теоретичеки, всё это может идти и в ваших условиях = в одном горшке, но разобраться будет на порядки труднее (ТСХ реакционной смеси в пиридине + соли - это глухой номер).
Успехов!

[Phobos]

"Ох боюсь я, что в указанных условиях арилсукцинимид будет главным продуктом реакции... Циклизация промежуточного хлорангидрида будет идти быстрее, чем реакция с внешним не очень сильным нуклеофилом"

А почему, собственно? После первой реакции азот из аминного превращается в амидный, его нуклеофильность будет еще слабее, чем исходного анилина, да еще и с такой стерикой.

[FOX-7]

"Ох боюсь я, что в указанных условиях арилсукцинимид будет главным продуктом реакции... Циклизация промежуточного хлорангидрида будет идти быстрее, чем реакция с внешним не очень сильным нуклеофилом"

А почему, собственно? После первой реакции азот из аминного превращается в амидный, его нуклеофильность будет еще слабее, чем исходного анилина, да еще и с такой стерикой.

Вполне обоснованно. Молекуле замкнуться на себя может быть термодинамически более выгоднее, чем искать второй амин и с ним совокупляться. Для этого берут заведомый избыток амина, держат низкую температуру и соблюдают порядок дозировки. А можно ли проводить такие реакции в пиридине, но в качестве акцептора хлороводорода дополнительно использовать твердый поташ?

[Formalinum]

Ох боюсь я, что в указанных условиях арилсукцинимид будет главным продуктом реакции...

Я тоже так думаю
Меня скорее удивляет тот факт, что дианилид вообще выделить удалось...

[FOX-7]

Меня скорее удивляет тот факт, что дианилид вообще выделить удалось...

А они кстати, кроме выхода, еще никаких доказательств того что получили, на суд общественности и не выложили

[Phobos]

Ну тогда просим в студию спектр ПМР продукта. Там по интеграции сразу будет ясно соотношение.

[antmat]

как-то я про сукцинимид не подумал. Думал, что кипятить надо обязательно. а действительно интенсивность не совсем совпадает снимали в ДМСО, надо ещё переснять в метаноле, хотя там и растворимость не большая, ДМСО уж больно полярный, а пиразолоны склонны к таутомеризации

[Upstream]

А почему, собственно? После первой реакции азот из аминного превращается в амидный, его нуклеофильность будет еще слабее, чем исходного анилина, да еще и с такой стерикой.

Ох, Phobos, ты не представляешь what pain in the arse of every peptide chemist are those succinimides! Точнее - аспартимиды, но это не дела не меняет: тот же 5-членный цикл + закон Мерфи. Эфиры аспарагиновой кислоты в составе пептида - обычные, неактивированные, включая трет-бутиловые(!) за несколько часов во вторичном или третичном амине циклизуются в аспартимид со свистом, а в особо фатальном случае -Asp-Gly- даже количественно. Более того, аспартимид в таком сегменте спонтанно образуется даже в водных физиологических условиях из карбоксилата или аспарагина! Аспартимиду посвящено несколько увесистых биохимических талмудов. А вообще, ИМХО, аспарагиновая кислота - самая гнусная из 20. Потому что с ней не "договоришься". С триптофаном и цистеином можно, а с ней - нет. Есть весьма дорогое радикальное решение - защищать причинную амидную связь, но оно влечёт за собой кучу других неприятностей, хоть и помельче.
ИТОГО: в контексте моего химического опыта, я не вижу шансов у 1:1 аддукта = хлорангидрида добраться до второго анилина.

[antmat]

хм... А может поменять пока что сукцинилхлорид скажем на пимелил хлорид? или скажем на малонилхлорид? в общем и целом кол-во CH2 групп пока не важно, нужно сделать хотя бы один диамид...

[Formalinum]

хм... А может поменять пока что сукцинилхлорид скажем на пимелил хлорид? или скажем на малонилхлорид? в общем и целом кол-во CH2 групп пока не важно, нужно сделать хотя бы один диамид...

Адипиновая кислота и выше Малонил лучше для таких начал не брать - бывает, долго потом удивляться приходится: и ацетаты там, и ещё много чего порой получается.