Условия для рацемизации BOC-защищенных аминокислот

[gugu]

Здравствуйте господа! Тут возникла одна неожиданная проблема: как можно принудительно рацемизовать BOC-защищенную аминокислоту (адамантилглицин)? После расщепления рацемата осталось довольно много «ненужного» энантиомера, который жаль выбрасывать. И начинать синтез сначала (4 стадии) тоже довольно муторно. Поиск по Бельштейну и Гуглу ничего толком не дал. Есть каталитическая метода для рацемизации эфиров аминокислот салициловыми альдегидами или пиридоксалем в основных средах, рацемизация N-ацетил производных в уксусном ангидриде и рацемизация свободных аминокислот родиевыми комплексами типа Rh(COD)Cl (на 1г кислоты — 100мг катализатора, тут родия не напастись!). Но для всего надо переделывать субстрат, что тоже довольно энергозатратно. Может кто-то знает несложную методу для сего процесса?

[horks]

Перевести в имидазолид и погреть с триэтиламином. Должна пойти рацемизация по классическому механизму через оксазолоновый интермедиат.

[gugu]

Благодарю, коллега horks. В самом деле, должно сработать. О результатах в любом случае сообщу.

[Upstream]

Рацемизация вылезает когда не нужно, а вот когда нужно -
Я бы не рискнул пользовать вариант коллеги Horks-a для Вос-производных, хотя не исключаю, что он сгодился бы для Z-производного. Оксазолоны из Вос производных - даже если и получатся, будут легко отбрасывать изобутилен -->Карбоксиангидрид-->каша из олигомеров.
Боюсь, что придётся пожертвовать Вос-защитой. Если анализ соотношения энантиомеров у Вас поставлен, - попробуйте несколько вариантов на аналитических количествах, например:
1) Избыток х2.5 экв Вос₂О, 0.1 экв ДМАП, затем избыток пиридина и прогреть. Должен получиться трет-бутиловый эфир бис-Вос-производного, возможно в виде полного рацемата и всё разом продеблокировать.
2) Осторожно развалить Вос-группу термолизом в микроволновке в присутствии 1-2 экв бензальдегида, бензофенона или циклогексанона и добиться полной рацемизации с минимумом декарбоксилирования.

[gugu]

Спасибо коллега Upstream! Буду пробовать идеи в порядке поступления Тут (через имидазолид) скорее все будет важно не перегреть реакцию. Должно быть что-то типа: ТГФ, CDI, ТЕА (или основание посильнее), 50°C. т-Бутил по идее отлетать не должен, условия все-таки основные. Обработка скорее всего будет несложная: разбавить этилацетатом и промыть 1N HCl - чистый продукт. Всем хороших выходных!

[Сержл]

Может гидридом натрия или BuLi попробовать, CH протон достаточно активирован, потом разложить.

[Сергей1111]

Я бы вот что попробовал на вашем месте: взял бы немножко и покипятил денек с избытком трет-бутилата калия в каком-нибудь спирте типа третбутанола или бутанола, потом разделать и померить угол вращения, если уменьшается, можно кипятить дальше, пока все не рацемизуется, если нет, более высококипящий спирт, только надо с температурой не переборщить чтобы Бок выжил.

[gugu]

Спасибо. С чем уж только не кипятил (кстати, и с MeONa в MeOH). Результат - разложения, смеси, при минимальной рацемизации того, что удается еще выделить. Это при повышенных температурах. А при комнатной - выделяю исходный продукт с тем же значением ее (в пределах ошибки ХПЛЦ). DIPEA в ДМФ при 120 град. не работает. С CDI быстро образуется имидазолид или оксазолиновый дериват (во всяком случае довольно устойчивый УФ-активный продукт), который устойчив с 1 экв. ТЕА при комн. температуре и не рацемизуется за 6 часов (после гидролиза НСl). А если погреть, то начинается разложение. Кипятил в уксусной с салициловым альдегидом (нашел такую статью в Джоке), BOC элиминировался полностью через примерно 5 часов и ее упало с 60 до 50%, а далее продолжилась медленная рацемизация и такое же медленное разложение. В итоге через 16 часов выделил примерно 5% рацемического BOC-продукта (после дополнительного бокирования), что там остальное - неизвестно. Удалось нащупать одну методу, но пока рассказывать не стану, чтобы не сглазить.

[Сергей1111]

даже не знаю, что посоветовать тогда. Не воспринимайте то что я сейчас напишу как призыв к действию, но предположу, что растворитель должен быть обязательно донором протонов, но при этом обладать слабыми кислотными свойствами, чтобы реакция протонирования-депротонирования была обратимой и установилось равновесие дианион----анион, тогда постепенно все должно рацемизоваться. Метилат натрия недостаточно сильное основание, а метанол слишком кислый. Попробуйте трет-бутилат калия в смеси трет-бутанол - толуол. Впрочем если вы уже нашли методику которая работает, то ни пуха

[gugu]

Коллеги, спасибо за советы. В итоге сделал так: снял БОК с дихлорметане с помощью HBr/AcOH, все упарил, растворил гидробромид в 2,5N H2SO4 + KBr, продиазотировал NaNO2. Еще при прикапывании нитрита начала выделяться соответствующая альфа-бромкарбоновая кислота, которую отфильтровал и промыл метанолом. А потом аммонолиз в NH4OH при 60°C и снова БОК-защита. Муторно, конечно, но выходы неплохие и это все равно проще, чем начинать сначала... Идея была еще в том, что при диазотировании должна была сохраняться абсолютная конфигурация, а при аммонолизе обращаться (давая избыток нужного энантиомера!). Но это в теории, а на практике случилась значительная рацемизация и осталось всего 7%ее. Лучше, чем ничего...

[Upstream]

Эх, коллега gugu, плохой из меня агитатор, да и времени не было разъяснять химический смысл своих предложений, а Вы решили "пройтись по граблям" по полной программе.
Суть вот в чём. Доподлинно известно, что альфа-протон легко снимается в основаниях Шиффа, получаемых из сложных эфиров. Классический синтон - бензофеноновый Шифф трет-бутилового эфира глицина, который алкилируется в двухфазной системе и т.д. Азалактон - из той же компании, имин и сложный эфир одновременно. О рацемизации карбоксилат-анионов уретан-защищённой кислоты мне слышать не приходилось. И неслучайно: константа Гаммета карбоксилата примерно как у водорода.
Первый мой вариант строился на ИЗВЕСТНОМ факте рацемизации активированных защищённых аминокислот в присутствии ДМАП, а во втором, более жёстком подходе, учитывалась ИЗВЕСТНАЯ высокая СН-кислотность бета-дикарбонильных соединений, причём ожидать того же самого от их азотистых аналогов было абсолютно логично.
Что касается диазотирования. На сколько мне известно, сохранение конфигурации при диазотировании наблюдается в отсутствие ВНЕШНЕГО НУКЛЕОФИЛА и в действительности является двойным обращением, опосредованное образованием сильно напряженного альфа-лактона с внутримолекулярным участием своего карбоксила. В присутствии внешнего бромида оснований для сохранения маловато. Может французы дали маху, тем более, что их оптическая чистота не волновала? Если пытаться продвигать этот вариант, то, возможно, стоит попробовать разделить стадию диазотирования с замыканием цикла, исключив бромид и в минусах. А после выделения азота залудить в минусах же бромид. Вос по такому случаю можно снять термически в печке или 10% серной кислотой в диоксане (последнее время только так и снимаем - пол часа).

[gugu]

Уважаемый коллега Upstream. О субстратах ОДонела я конечно слышал. В конце концов рацемизация салициловыми альдегидами и пиридоксалем идет через схожие основания Шиффа. Беда только в том, что в случае данного конкретного соединения рацемизация конкурирует с разложением.
Честно говоря, не слышал о существовании стабильных альфа-лактонов в водных растворах, так что можно было бы разделить эти стадии. В лучшем случае выделил бы скорее всего альфа-гидроксикарбоновую кислоту. После чего меня бы наверное уволили Этот путь преобладает также, если брать мало бромида. Тут как между Сциллой и Харибдой: мало бромида - гидролиз, много бромида - рацемизация, соотношение можно оптимизировать до конца своих дней. С практической точки зрения такое диазотирование (серная и бромид щелочного металла) многократно описано и дает неплохие стереохимические результаты. Проблема (рацемизация) скорее всего произошла на стадии аммонолиза (ее альфа-бромкарбоновой кислоты я не анализировал). Вещество, если присмотреться, имеет неопентильную природу и поэтому SN2 замещение здесь оказалось дополнительно затруднено и все пошло по SN1, т.е. с рацемизацией.
А вот насчет французов я не понял...