N-бензоилцистеин (рацемат),

[klamm]

Делаю по стандартному Шоттену-Бауману общей методике для аминокислот, причем, N-бензоилцистеин там указан. Получается нечто - вероятнее всего смесь N- и S-ацилированного производного.
Ребята, может кто-то из вас делал? Чем бы SH-группу таким защитить, чтобы легко снять можно было, чтобы амид уцелел? Или может знаете какие секреты?

[suprachemister]

методы синтеза

N-бензоилцистеин.pdf

N-Benzoyl-L-cystein (6)
12.1 g (0.1 mol) L-Cystein und 14.0 g (0.1 mol) Benzoylchlorid wurden in 100 ml Ether bei 20"
tropfenweise mit 10.1 g (0.1 mol) Triethylamin versetzt, Triethylammoniumchlorid abfiltriert, das
Filtrat eingeengt und mit Wasser zu einer halbfesten Masse durchgearbeitet . Aus EthanoYWasser
hellgelbe Kristalle, Schmp. 116-120.5O, Lit.'): Schmp. 105-110", Ausb. 22 % d. Th.

Немного литературы

cis1.pdf

cis2.pdf

cis3.pdf

[klamm]

suprachemister, очень вам благодарен! Буду разбираться.

[nikkochem]

Рекомендую почитать "Реакции и методы исследования органических соединений. Книга 9. М-Л. Госхимиздат, 1959" начиная с 157 страницы про оксазолы. И про синтез 2-фенилдигидротиазол-4-карбоновую кислоту и её эфиры. С цистеином не работал, работал с метионином - были проблемы с синтезом (там группа -SH защищена). Получал тиазолы, алкил-,амино- и.т.д. В том числе из аминотиолов (всмотритесь в цистеин!). Подозреваю, что у вас тиазолчик получился. Нужен анализ. Вообще я бы посоветовал обратится к Upstream - он похоже в этом специалист с ОГРОМНЫМ опытом.

[gugu]

Вроде как стандартный метод там это ацилирование дисульфида, а потом восстановление боргидридом натрия. Конкретной методики под рукой к сожалению нет.

[suprachemister]

Вроде как стандартный метод там это ацилирование дисульфида, а потом восстановление боргидридом натрия. Конкретной методики под рукой к сожалению нет.

почему же нет , вот она

[Сергей1111]

Процедура Шоттен-Баумана бензоилирования цистеина также описана здесь: Monatshefte fuer Chemie; English; 131; 6; 2000; 667 - 672. У меня нет доступа к этому журналу, к сожалению, поэтому не знаю насколько там ценная статья. С уважением.

[Upstream]

Скорее всего, по Ш-Б это дело описал ещё Эмиль Фишер.
Из цистина (дисульфида), конечно, можно исходить, как из защищённой формы. Только учтите, что заметно растворяется он лишь в сильно щелочной среде, в отличие от цистеина, который в воде почти как сахар растворяется. В идеале, нужно в суспензию цистина капать с одинаковой скоростью раствор карбоната натрия и раствор бензоилхлорида в ТГФ, ацетонитриле или диоксане. До конца процесс иногда довести бывает адски трудно. Восстанавливать дисульфид наиболее удобно током сероводорода.
С цистином будет образовываться смесь Bz-Cys(Bz)-OH и Bz-Cys-OH с непрореагировавшим цистеином + примесь продуктов окисления кислородом воздуха. S-изомер не существует - мгновенно перегруппировывается в N-изомер (этот процесс лежит в основе Native chemical ligation и я вляется одной из стадий спонтанного белкового сплайсинга). Нужно просто перед обработкой защелочить реакционную смесь на пару минут выше 12, и бис-аддукт развалится в целевой продукт. Предварительно необходимо избавиться от остатков бензоилхлорида - лучше всего упариванием с водой на роторе до исчезновения гнусного запаха.

[nikkochem]

Уважаемый Upstream помедленнее пожалуйста я записываю . Можно литературную ссылочку про перегруппировку, очень надо!

[Upstream]

Прилагаю для начала мануальчик по NCL со ссылками. Если интерес не угаснет - могу выложить на файлообменник около 15 МБ статей и др. информации по этой теме, за которой я слежу в пол-глаза чисто из спортивного интереса.

[klamm]

nikkochem, благодарю вас за идеи!
Образование тиазолина, чую, сомнительно. Ибо, наверное, (спасибо upstream) S-перегруппировывается в N- как раз через эту стадию с последующей атакой OH-.

[klamm]

Upstream, спасибо за ваш подробнейший обзор!
А может там образовываться бензоилированный сразу по S- и по N-, наряду с N-бензоил?
S-изомер можно получить через селеноорганику, если верить

Код: Выделить всё

http://pubs.acs.org/doi/abs/10.1021/ja00806a033

Нашел про бензоилирование цистина статью, yeld 41%, после двойной перикристаллизации. И то пойдет, благо цистин есть. Попробую использовать рекомендованные вами растворители.
В настиоящий момент N-THFA-цистеин сделал. Там никаких проблем. Если трифторацетильная группа не слетит, то может и не понадобится с N-Bz возиться

[klamm]

Вот еще что вспомнил, лежит у меня где-то методика на N-ацетил. Его делают, ацилированием ацетонитрилом цистеина в водной среде. Правда, про бензонитрил что-то подобного не слышал.

[Upstream]

>А может там образовываться бензоилированный сразу по S- и по N-, наряду с N-бензоил?
Это как раз и есть Bz-Cys(Bz)-OH, который я указал в качестве одного из продуктов. Система ЮПАК для пептидных аббревиатур проста: символ с чёрточкой перед трёхбуквенным символом - группировка, сидящая на альфа-аминогруппе; в скобках указывается радикал, сидящий на боковой функции, в данном случае - сере; -ОН символизирует свободный карбоксил.
И именно превращению этого тиоэфира в целевой продукт посвящена кратковременная обработка щёлочью.

Что касается нитрилов, то они не могут никого проацилировать. Скорее всего там были ацилцианиды AcCN (а не MeCN), но это труднодоступная экзотика.

[klamm]

Что касается нитрилов, то они не могут никого проацилировать

Если доверять патенту, то могут

Код: Выделить всё

http://www.freepatentsonline.com/4918224.html

[Upstream]

Dear klamm:
Поздравляю с замечательной находкой: совершенно никому неизвестная реакция, специфичная для 1,2 и 1,3 аминотиолов! Похоже эта ветка будет первым местом в сети, где она озвучена. Очевидно, в начале нуклеофильное присоединение тиолята с последующей гидролизом иминотиоэфира и миграцией ацетила. С бензонитрилом должно тоже идти, просто такой продукт им был неинтересен. Могу подарить литр старого бензонитрила, если его есть кому забрать в столице.
За мной 10 баллов репутации!

[Любитель_Манниха]

интересная реакция! Надо будет на днях попробовать гидрированный хинолин так проацилировать

[klamm]

Upstream, благодарю вас за профессионализм и разумное разъяснение механизма
То есть, с бензонитрилом есть вероятность, что получится? (все-таки он обладает меньшей электрофильностью, чем ацето)
Если честно, им давно не пользовался, поэтому наличие оного в закромах родины не проверял. Принять в дар буду рад, напишу вам в личку.

[Georgio]

делали так:
1. параформ с ацетамидом насухо перемешиваешь, ~3-5% серняги конц капнуть и мешать мешать, т не более 40град, как раствориться вылить в раствор Nа соли цистеина (при-5-0град), чем медленнее тем лучше. часа 2 короче. избыток ацетамидометанола ~10. вощим жалеть не надо)). потом до рн7 и фильтровать, промыть эфиром шоб быстрей сохло;) мыть водой не надо, выход будет ниже)))) выход до70%

мож где наврал, давно было, профи поправят. но ацм садится на серу четко.

[Vanya Ivanov]

Ацетонитрилом и бензонитрилом ацилирование аминогрупп идет довольно легко. Много этим занимался.
Амин и нитрил замешивают в растворителе (без нуклеофильных групп, но полярном. или прямо в ацетонитриле или бензонитриле) и насыщают сухим HСl при охлаждении. Использовать POCl3 или Trf-OH нужно только для жестких условий. Полученную соль имидоиламино г/х гидролизуют в кислых условиях до ацелированных аминов. Разнообразнейшее применение в химии гетероциклов описано в монографии "Бабичев. Взаимодействие амино и нитрильных групп".
Однако с тиолами нитрилы реагируют шустрей, по этому получить ацетил-цистеин вполне можно.