Особенности крупномасштабного бензилирования.

[pH<7]

Ты там банки варишь или девушек разглядываешь?!

Есть метилглюкопиранозид, надо его отбензилировать по полной. Сначала делал с гидридом натрия на 30 грамм. Изначально 4.5 экв гидрида и 4.5 экв бензилбромида, до конца не проходит. Пришлось обработать и ещё раз в те же условия, только 1 и 0.8 гидрида и бромида, соответственно. Выход 62% после колонки - как-то стрёмно. Конечно же ультразвук спасёт отца русской демократии, потому что видимо это из-за корки натриевых солей на алкоголяте.

Ещё делал в толуоле/25% NaOH/10 mol % TBAI - тоже не доходит, образуется дибензиловый эфир. Может, имеет смысл исключить оттуда иодид к чёрту, чтобы ему не было соблазна превращаться на ура в бензиловый спирт и убивать бензилбромид?

Что самое удивительное - реакция настолько простая, что хрен найдёшь методику. Все вот уже 30-50-80 лет пишут "сделано как обычно" и всё. Кухня.

Что посоветуете?

спасибо!

[Cherep]

Ну мы тут тоже сахара бензилируем.

Причины низкого выхода

1) непросушен субстрат. На маленьком количестве если, то сую в пистолет Фишера на ночь. Пентоксид фосфора, вакуум. На большом количестве присоединяем колбу с пентоксидом фосфора к большой колбе с субстратом, вакуумирум. Или тупо колбу с субстратом в эксикатор на ночь .

2) дохлый гидрид. Если честно, у меня с ним проблем не было. Если он с виду не влажный, то всё ОК. Брать можно большой избыток. Хоть 10 экв. Но если там вагон щёлочи, то бензилбромиду пипец.

3) Влажный ДМФ. Я в январе постил картинку перегонки ДМФ над оксидом бария из пятилитровой колбы. Потом пыонер бензилировал бензилхлоридом! Крутили гдето 2е суток и всё пучком! Это мы метоксиксилозу бензилировали.

4) бензилхлорид мальчик перегнал в вакууме, правда. Он ьыл старый. Бензилбромид если красный - тож перегнать нахер.

[Cherep]

Да, если не идёт до конца, тупо добавляем ещё гидрид и бензилбромид.

А однажды я бензилировал с КОН. В кипящем бензилхлориде! Пайрексовкая колба чуть не растворилась, бедная. Вал мешалки хорошо так прокорродировал тоже.

[Cherep]

Да, магнитные мешалки на большом скэйле - это.... мне они не нравятся вобщем. Только механические. И ультразвук может идти стройным шагом... подальше короче.

[Cherep]

Ишшо вспомнил. Если суспензия гидрида натрия в минеральном масле с сероватым оттенком, то её можно смело юзать. Если она белого цвета - то в помойку её. В смысле, растворить сначала в ИПСе или в НЁМ (если не жалко), а потом хоть в раковину.

[FOX-7]

3) Влажный ДМФ. Я в январе постил картинку перегонки ДМФ над оксидом бария из пятилитровой колбы. Потом пыонер бензилировал бензилхлоридом! Крутили гдето 2е суток и всё пучком! Это мы метоксиксилозу бензилировали.

Вообще, иногда лучше вместо DMF брать NMP (или DMA). Была такая фишка у нас, что в сильнощелочной среде при температуре, вместо галогена (у алкилирующего субстрата) вставал диметиламинный фрагмент (как оказалось отвалившийся от DMF).

[pH<7]

Бензилбромид бесцветный, гидрид с синеватым отливом, субстрат идеально рассыпчатый, правда непонятного происхождения. ДМФ - 99.7% безводный, под септой.

[powerblackout]

субстрат идеально рассыпчатый, правда непонятного происхождения.

Сладкий? вообще не люблю я эту реакцию, у меня тоже никогда 99% не получалось. Попробуй гидрид калия (в масле минеральном понятно) + TBAI. Хорошая штука, например Ph3C-OH с NaH даёт низкий выход алкилирования, а с KH даёт 97%. ПОсмотри энцилопедию Paquette по NaH и KH здесь, а заодно и бензыл бромид посмотри:

http://www.mrw.interscience.wiley.com/e ... es_fs.html

here: Potassium hydride reacts rapidly and quantitatively with acids such as carboxylic acids, phenols, and alcohols.1 Of particular note is its ability to rapidly deprotonate tertiary alcohols and hindered phenols, instances where Sodium Hydride or elemental Potassium react sluggishly or not at all. For example, triethylcarbinol and 2,6-di-t-butylphenol are quantitatively deprotonated in less than 5 min by KH in either ether or diglyme at 20 °C (eqs 1 and 2). For triethylcarbinol, NaH is ineffective, and K is sluggish in comparison.4

[Cherep]

субстрат идеально рассыпчатый, правда непонятного происхождения.

ЯМР запиши! Там наверняка смесь альфа и бета аномеров, но разобраться можно. Или хотябы как по ТСХ? Ну и всё равно посуши на вс. случай.

ДМФ - 99.7% безводный, под септой.

На заборе знаешь что пишут?
Во первых, он гигроскопичный.
Во вторых разлагается с образованием диметиламина.

[Cherep]

Вообще, иногда лучше вместо DMF брать NMP (или DMA). Была такая фишка у нас, что в сильнощелочной среде при температуре, вместо галогена (у алкилирующего субстрата) вставал диметиламинный фрагмент (как оказалось отвалившийся от DMF).

Может диметиламин был в качестве примеси в ДМФ? По запаху можно отличить.
Ещё он да, таки вроде термически разлагается. Но прикол в том, что в этой реакции бензилирования сахаров обычно ничё не надо греть больше 40 цельсиев.

Можно ДМСО ещё попробовать. Один хрен мы потом (ДМФ + избыток бензил бромида + дибензиловый эфир + ХЗЧто) из реакционной смеси после алкилирования и промывки водой отгоняли в вакууме 0.1 мм. рт. ст.

[Cherep]

Гидрид калия конечно лучшее основание.

Помоему ещё в скорости перемешивания могут быть проблемы. Только overhead (mechanical) stirrer!

[Phobos]

Есть еще способ - реакцию вести в толуоле с твердым KOH/K2CO3, каждого где-то по полтора эквивалента на гидрокси группу. Сперва субстрат с основанием покипятить на Дин-Старке часик, потом добавить бензил хлорид и следить за накапливающейся водой.

[Cherep]

Ну это тоже самое, что в чистом бензилхлориде нагревать.

С Дином-Старком тож вариант, если в субстрате вода. ПМСМ, этот метокси глюкопиранозид из метанола и глюкозы бодяжат, значит там может быть метанол. А метанол с бензолом-толуолом смешивается, значит Дин-Старк мало чем поможет.

[mitsu]

Я алкилирую полиолы (не сахара) регулярно, бывает и по 100-150 г. ДМФ избегаю, пользуюсь безводным ТГФ. Все процедуры естественно в инертной атмосфере. NaH у меня в полукилограммовой банке, ей года три, не меньше, и ничего ему не делается, судя по выходам; отмываю его от масла гексаном, подсушиваю в токе газа, добавляю ТГФ, потом раствор полиола. Главное при депротонировании не пожалеть растворителя, чтобы не было комков и корок и не лениться и охладить реакцию (я делаю -10). Хорошая магнитная мешалка 100-125 грам суспензии бромида натрия в 600-800 мл проворачивает без особых усилий, но опять же лучше не лениться и повесить механическую. TBAI и NaI я не пользуюсь. Депротонирую два часа при комнатной температуре, если бензилбромид - добавляю шприцом, или если 30 мл - добавочной воронкой.

[pH<7]

Сделал так: сначала толуол-25% щелочь с 10 мол. % ТБА иодида, 4.5 экв. бензилбромида. Потом толучол отделил, упарил, и забодяжил в ДМФ с одним эквивалентом гидрида и 0.8 экв. бромида. Насчёт инертной атмосферы не сильно парился, шарик повесил для виду. ТСХ - 100% тетрабензилированного. Попробую прямо в следующий синтез запустить - гидролиз до глюкопиранозы, продукт должен закристаллизоваться прямо из уксуса. В прошлый раз я его загубил. Получается-то лактол, весь из себя нежный... А если не получится, придётся делать колонку на 200 грамм.

[offtop]я тут моим руммейтам (они местные) сказал "я сегодня очень устал, сделал 50 грамм конфетки из 70 грамм дерьма", чем их очень повеселил. Ну не знают они такой фразы "to make candies out of shit"[/offtop]

ЯМР с исходного только сегодня записал. был NMR Training, у меня ничего своего полезного не было, снял этого. Я не очень разбираюсь, но аномерный сигнал там один (дублет), а все остальные примерно 2:1 и в сумме соответствуют аномерному (в воде). Что бы это могло быть? конформации 6-чл. кольца?

Дибензиловый эфир кипит 300 градусов.

[Cherep]

Эм. Ну ты или спектр выложи... или опиши подробнее. Что за прибор кстати? Там может быть возможность сразу сохранять в виде картинки. eps лучше.

Аномерный пик примерно 5-5.5 для а-изомеров, у них аномерный протончег экваториальный, поэтому в слабое поле съезжает. Ну и остальных в глюкопиранозиде должно быть 6 штук, да.

А синглет метильный хоть есть?

[pH<7]

Deuterium Oxide
Mercury smth-300MHz

[Cherep]

Mestrec или как его там - ацтой.

Неужели меньше 5 нет ничего? Есть мнение что там 2 вещества. Могут быть аномерами.

[pH<7]

Mestrec или как его там - ацтой.

Неужели меньше 5 нет ничего? Есть мнение что там 2 вещества. Могут быть аномерами.

В смысле больше 5? Нету.

MestRec, ага. А по мне - вроде ничешный. Весь Скриппс в нём сидит. У них спецсоглашение какое-то.

Правильно ли я понимаю, что дублет при 4.77 - аномерный экваториальный протон? Не пойму, чему соответствует остальное 2:1 - конформерам или аномерам?

[pH<7]

Собственно, до его аномерности мне дела нет, т.к всё равно лактон будет на том месте. Хотя... после бензилирования метил гидролизуют, при этом продукт кристаллизуется, причём исключительно как альфа-аномер. Так что если бы это был действительно альфа-пиранозид, может выход на следующей стадии был бы побольше (а не 50% ?)