Рацемизация моноалкилированных малонатов

[gugu]

Уважаемые коллеги!
Сегодня наткнулся на пару очень интересных статей. Группе корейских товарищей удалось впервые в истории промоноалкилировать производные малоновой кислоты ("first highly efficient enantioselective direct mono-a-alkylation of malonyl systems using asymmetric phase-transfer catalysis"). Условия: 1мол% хирального межфазного катализатора, 1экв. алкилгалида, двухфазная система толуол - 50%-ный водный КОН, -40Цельсия. Выходы в среднем 90% после хроматографии, энантиомерный избыток до 96%ее. В статье все вроде грамотно сделано, включая тест на рацемизацию в условиях реакции и H-D обмен KOD в D2O. Якобы ни того, ни другого не наблюдается. Все это очень необычно. Я немного занимался этими производными. Была дикая идея гидрировать бензилиденмалоновые производные ассиметрически. Мы сделали пару тестов на изотопные обмен. Растворили монобензилированный диэтилмалонат и такой же этиловый эфир циануксусной в CD3OD, и оказалось, что обмен H-D проходит в течение часа количественно. В результате от идеи отказались. Кроме того, в литературе на нашлось примеров получения каких-либо энантиомерно-обогащенных малонатов. Может и плохо искали... А тут на тебе, и выделили, да еще каталитически-ассиметрически получили. Причем таким методом, который казалось бы менее всего для этого подходит!
Статью прилагаю. Еще одна схожая публикация этой же группы из Орг. Летт:
http://pubs.acs.org/doi/abs/10.1021/ol100928v
Видел ли кто-нибудь ранее что-то похожее в литературе? Интересно было бы посмотреть на цитируемость этой статьи, если кто-нибудь имеет доступ к соответствующим базам данных.

[gugu]

Да вот еще. В статье не был сделан следующий тест. Надо было бы покрутить рацемический продукт с катализатором в условия реакции. Ведь там может быть не ассиметрическое алкилирования, а асимметрическое протонирование аниона. Авторы впрочем утверждают, что не обнаружили даже следов диалкилированных продуктов, и образование аниона продукта как-бы невозможно.

[maks]

тема интересная ,
энантитиоселективные моноариляции активных метиленовых известны
http://www.organ.su.se/bo/Post%20doc%20work.html
http://www.organic-chemistry.org/abstra ... 1/290.shtm
я тут наткнулся на вообще веселые вещи, альдегид, радикально арилируют энантитиоселективно
http://pubs.acs.org/doi/suppl/10.1021/ja9026902

[gugu]

Хиральные альдегиды и кетоны с альфа-С-Н протонами известны. Известна и их легкая рацемизуемость через енолизацию или депротонирование. Описаны также альфа-дизамещенные малонаты с четвертичным атомом углерода. Например:
http://pubs.acs.org/doi/abs/10.1021/jo902584r
Но там рацемизация физически невозможна.
В данном случае интересна рацемизуемость именно монозамещенных малонатов, с их сильнокислыми альфа-протонами.

[Сержл]

Хроматограммы глянул в суппорте, вроде настоящие. Но иногда бывает лажа, сделали рацемат на катализаторе, подчистили, а следовое количество его осталось. Потом вкололи и пики случайно легли 50/50, один от продукта, второй от катализатора. Хиральный вариант потом делали на др. катализаторе, тот не прошел при очистке, вот вам и высокая энантиоселективность (микропик на месте удерживания соответствует какой-то примеси). Я на разных длинах волн прокалываю рацематы (интенсивность меняется), чтоб лажу отсечь. Хотя тут не уверен в подлоге, амидная группа устраняет рацемизацию (полно стабильных субстратов типа AcNH-C(*)H(R)-COOMe.

Хотя лажу вижу, на первой картинке с обогащенным образцом сумма 2-х пиков не равна 100% точно. Да и первого на вскидку не ~ 2,483%, а где-то 8-10%. Можно проверить, банально крупно распечатать, вырезать и завесить бумажки. Плюс еще нет конца последнего пика, прибор при интегрировании отмечает его штришком. Но эти штришки есть 35-37 мин, этот пик потерли в графическом редакторе, картинка от др. образца.

[gugu]

амидная группа устраняет рацемизацию (полно стабильных субстратов типа AcNH-C(*)H(R)-COOMe.

Сравнений в самом деле много приходит на ум. Об их корректности можно долго спорить. Факты же следующие: Реаксис полон соединений типа AcNH-C(*)H(R)-COOMe, а вот найти бы хоть один надежный пример для хиральных малонатов типа R1CO-CH(R)-COR2 или R1CO-CH(R)-CN пока не удалось. Мне, во всяком случае. За исключением недавних работ этой группы.

[gugu]

Хотя лажу вижу, на первой картинке с обогащенным образцом сумма 2-х пиков не равна 100% точно. Да и первого на вскидку не ~ 2,483%, а где-то 8-10%. Можно проверить, банально крупно распечатать, вырезать и завесить бумажки. Плюс еще нет конца последнего пика, прибор при интегрировании отмечает его штришком. Но эти штришки есть 35-37 мин, этот пик потерли в графическом редакторе, картинка от др. образца.

Мажорный пик начинается при 19 минутах, а заканчивается при 35. Потом идет еще один, совсем маленький при 37, но его просто не проинтегрировали.
Да нет, кажется, что аналитикой все в порядке.

[Upstream]

двухфазная система толуол - 50%-ный водный КОН, -40Цельсия

1. Лично меня уже одно это напрягает и настораживает. И ни слова о нюансах работы в этих условиях, особенно интересно заявление об отсутствии изотопного обмена именно в этих минусах!
2. Стрёмный катализатор, предложенный японцами, на котором построен успех вряд-ли доступен как продажный реагент. Т.е. вероятность быстрого повторения этих подвигов минимальна.
3. Зададимся вопросом, есть ли хоть какие-то основания полагать, что моноалкилирование их амидомалонатов давит не только повторное алкилирование, но и дейтериевый обмен? При комнатной, я думаю, невозможно такое. В минусах? Но там ведь идет у них моноалкилирование со свистом... Даже если алкил понизит СН-кислотность на порядок?

[chemist-s]

Уважаемые коллеги!
Сегодня наткнулся на пару очень интересных статей. Группе корейских товарищей удалось впервые в истории промоноалкилировать производные малоновой кислоты ("first highly efficient enantioselective direct mono-a-alkylation of malonyl systems using asymmetric phase-transfer catalysis"). Условия: 1мол% хирального межфазного катализатора, 1экв. алкилгалида, двухфазная система толуол - 50%-ный водный КОН, -40Цельсия. Выходы в среднем 90% после хроматографии, энантиомерный избыток до 96%ее.

Антифриза не было? И не замерзает? А если замерзает, то как перемешивали водную фазу?
Уже по этой лаже я бы всерьез этими "открытиями" не заморачивался, что толку обсуждать особенности брачного поведения самцов белых мышей в концентрированной серной кислоте
Видимо, это тот случай, когда скрытая реклама через научные публикации (катализатора в данном случае) у горячих азиатов поперла впереди здравого смысла и научной этики, сломав к чертям стандартную западную завуалированность

[gugu]

И меня все это настораживает. То, что КОН+Н2О превращается в твердую при -40 суспензию- это понятно. Т.е. реакция гетерогенная и там всякие чудеса возможны. Но если приглядется к кемкомовкой статье, то они даже при 0град получили 41%ее. Это ведь просто представить себе сложно: берется малонат, растворяется в толуоле и перемешивается при 0град с 50% КОН. И при этом ничего не происходит!
По диалкилированию. Даже при при использовании 1экв. этилата натрия и 1экв. алкилгалогенида при алкилировании малоновых эфиров в этаноле всегда образуется 5-10% диалкильных производных.

[maks]

они даже при 0град получили 41%ее. Это ведь просто представить себе сложно: берется малонат, растворяется в толуоле и перемешивается при 0град с 50% КОН. И при этом ничего не происходит!
По диалкилированию. Даже при при использовании 1экв. этилата натрия и 1экв. алкилгалогенида при алкилировании малоновых эфиров в этаноле всегда образуется 5-10% диалкильных производных.

обратите внимание они остановили через полчаса , кто знает , может и засекли
а насчет диалкилирования очень подозрительны их красивые результаты

[gugu]

И ни слова о нюансах работы в этих условиях

Один из вариантов проведения этого синтеза может быть таким: толуол плюс субстрат плюс раствор КОН пемешивается интенсивно при комнатной температуре минут эдак пять, чтобы образовалась калиевая соль малоната. Потом все это замораживается при -40 при перемешивании в тонкую суспензию и добавляется алкилгалид. Таким образом катализатор является переносчиком не гидроксид-иона (как можно было бы подумать), а калиевой соли малоната из суспензии в органическую фазу. Там это дело ассиметрически алкилируется, и продукт остается в орг. фазе и не реагирует с КОН, т.к. не имеет с ним просто физического контакта. Но понять все это из методики действительно не представляется возможным.
Остается, правда, вопрос о рацемизуемости полученных продуктов. Ведь выделяют их и хроматографируют при обычных условиях. Неужели и вправду стабильны?!

[deren]

По моему это лажа!

1. Даже при комн. условиях когда обр. калий малонат он плохо перемешивается, а при -40 то колом встанет.
2. известно, что в условиях МФК с 50% щёлочью сложные эфиры гидролизуются (Демлоу, Яновская, Макоша кн. по МФК), а в продуктах реакции авторов об этом не слова!
3.сомнительно, что не протекает вторичное( если предположить, что п.п. 1, 2, как то реализовали) алкилирование иль дейтерообмен...

[Сержл]

Подобные аллилирования малонатов делал, везде были рацематы , либо чуть наведения (1-4% ее). Часто продукты и на хиральных колонках не делились из-за быстрого обмена протона.

[NiK]

Интересно было бы посмотреть на цитируемость этой статьи, если кто-нибудь имеет доступ к соответствующим базам данных.

Цитировали статью 6 раз, в том числе 1 раз самоцитирование

[gugu]

Цитировали статью 6 раз

А можно ссылки?

[suprachemister]

citing references

citingFF.PNG

детали публикации можно обсудит и с ее создателями

Код: Выделить всё

http://elitetank.cafe24.com/zbxe/profpark

[maks]

этот Парк тему окучивает энергично энантиоселективно ,фазовым переносом

Enantioselective synthesis of (R)-.alpha.-alkylhomoserines and (R)-.alpha.-alkylhomocysteines via phase-transfer catalytic alkylation
Synlett (2009), (4), 671-674

"Novel Cinchona-Aminobenzimidazole Bifunctional Organocatalysts"
Advanced Synthesis& Catalysis (2009), 351(18), 3063-3066

если кто может выложите пожалуйста последнюю статью ,интересно что он там бифункционального замутил

[gugu]

Спасибо за ссылки и линки! Буду смотреть.
Статья для maksa:

[maks]

большое спасибо , и здесь результаты шибко красивые , 97-99% изолированные выходы, 99% ее , во многих случаях
и это все на 0.3 ммольной загрузке субстрата , получил порошок как продукт , точку плавления не привел
я бы этим Парком не ходил бы