Конкурентное O- или N-алкилирование

[casper]

Здравствуйте уважаемые коллеги!
Помогите пожалуйста с разрешением химической задачи. Нами была предпринята попытка по следующей схеме получить 1,3,4-оксодиазин:

ссылка 1.JPG

В результате получили продукт, но возникает вопрос: не могло ли при наших условиях происходить внутримолекулярного N-алкилирования с образованием 4х членного цикла:

ссылка 2.JPG

Имеется ПМР спектр по которому нельзя однозначно судить о структуре и ИК спектр с характерными полосами С=О (1685) и сигнал который можно отнести к C=N (1642).
С загрузкой картинки пмр спектра возникли проблемы, если будет нужно - загружу отдельно. Сигналы: 4.75 (c, 2H), 7.45 (т, 3H), 6.78 (д, 2H), 11.1 (c, 1H).
Я посмотрел литературу по синтезу подобных соединений, в ней приводятся такие же анализы при этом авторы считают их вполне достаточными. Вот ссылки:

Inhibition of monoamine oxidase types A and B by.pdf

559_ftp.pdf

Заранее благодарю!

[maks]

судя по всему все в порядке , карбонильный пик в ИК один
вторая структура маловероятна , но нужно посмотреть и углеродный ЯМР

[chemist-s]

Как еще одну альтернативу я бы предположил межмолекулярное N-алкилирование с образованием 1,4-бис-бензоиламино-дикетопиперазина. ИК и ЯМР спектры у него будут мало отличимы от целевого вещества и если нет спектров рефери-образца, то и не будет надежного отнесения. Поэтому я бы предпринял более надежное - химическое доказательство - полный гидролиз. При этом в случае продукта аминная часть будет представлена гидразином, а в случае дикетопиперазина - гидразиноуксусной кислотой.
Четырехчленный цикл гораздо более невыгоден термодинамически, его образование просто невероятно.
Возможна также "димеризация" с образованием 8-членного цикла и "олигомеризация", но, думаю, при правильной постановке синтеза эти продукты будут минорными.

[Masterboy]

Добрый вечер, коллеги!
Вопрос заключается в том, что основатель темы не привел подтверждения индивидуальности вещества: делался ли ТСХ контроль? Определялась ли температура плавления (интервал все-же тоже говорит о чистоте). С этого надо начинать, а уж потом обращаться к спектральным методам анализа. В допонение к рекомендациям maks и chemist-s мог бы еще предложить масс-спектр высокого разрешения с химической ионизацией: думаю, что осколки могут многое подсказать.
P.S. Вообще, у меня складывается впечатление, что современный химик излишне избалован спектральными методами анализа и это играет с ним злую шутку. Никогда не стоит забывать о классических, фундаментальных методах исследования.

[in situ]

А в общем случае есть ли более менее простой способ как отличить,по азоту или по кислороду прошло алкилирование? Только хим. сдвиг метиленовых протонов? Если алкилируется кислород, то они кислее..

[Semenych]

из общих соображений выскажу следующее - не встречал ни разу алкилирование карбонильного (амидного, сложноэфирного) атома кислорода алкилгалогенидами. по-моему, только реагенты типа ТМС-хлорида проявляют особую любовь к образованию фрагментов типа представленного ниже

[suprachemister]

литература говорит, что циклизация там идет через енольную форму гидразида и закрывается в 1,3,4-оксодиазин
у вас в ИК продукта должны быть еще такие характерные пики: С-О-С (1090), О-С=N (1630)
ну и молекулярный ион в масс-спектре все скажет

1,3,4-оксодиазин.rar

[casper]

Добрый день.
Спасибо всем кто откликнулся на мой вопрос!
Полагаясь на ваши рекомендации нами был записан масс-спектр. Подробно осколки пока разобрать не успел, однако молекулярный ион соответствует нашему продукту, хоть и не говорит о направлении алкилирования.
По порядку по всем сообщениям:
Насчет малой вероятности четырехчленной структуры не совсем согласен, по крайней мере некоторых представителей упоминает в своем обзоре Comprehensive Heterocyclic Chemistry III.
В целом я придерживаюсь мнения что образуется действительно 6ти членный цикл. Записать С13 вряд ли получится, и, честно говоря не очень понимаю чем бы он помог.
Касательно димеризации, как я уже написал, молекулярный ион с м.м. 176 присутсвует, это исключает возможность наличия продуктов межмолекулярного алкилирования и димеризации.
Я действительно не упомянул о докательстве чистоты. Мы проверяли чистоту соединения жидкостной и газовой хроматографией, вещество индивидуально.
suprachemister, спасибо за приведенные статьи, я их посмотрел.Единственное что хочу заметить: возможно это моя невнимательность, но я не нашел каких то убедительных доказательств структуры соединения после циклизации, авторы приводят только элементный анализ и встречный синтез для продукта алкилирования по азоту. Сигналы в ИК спектре имеется 1642 интенсивный в области 1090 есть пик 1077, правда он довольно слабый.
Я чуть позже постараюсь разобраться с осколками в масс-спектре, обязательно напишу о результатах.

[casper]

Решил привести масс-спектр, вдруг вам будет интересно

ссылка 3.JPG

[Demcha]

таки альтернативная структура?

[suprachemister]

Записать С13 вряд ли получится, и, честно говоря не очень понимаю чем бы он помог.

попросите оператора ЯМР поставить вам ночной эксперимент)
учитывая, что С13 предсказываются довольно точно, я тут посчитал в Mestrenova:
1,3,4-оксодиазин: атом углерода связанный с Ph 145,5 мд
Альтернативная структура: атом углерода связанный с Ph 167 мд

вот еще статья, где похожая циклизация идет в 1,3,4-оксодиазин и приведены масс и С13

European Journal of Medicinal Chemistry1.pdf

[maks]

мда, обломок 105 забавен , намекает на кетогруппу на кольце

[Upstream]

1. Лично меня смущает этот синглет 4.75 (c, 2H) - в подобном неплоском цикле эти протоны должны давать АВ паттерн.
2. Если ионизация электронным ударом + нагрев, или МАЛДИ, то МС говорит лишь о том, что в газовую фазу переходит мономер. МС - деструктивный метод, он не всегда адекватно отражает состав образца.
3.

не встречал ни разу алкилирование карбонильного (амидного, сложноэфирного) атома кислорода алкилгалогенидами

Для этого действительно нужен жёсткий алкилирующий агент. В своё время алкилировали дикетопиперазин в бислактим по Шолкофу триэтилоксонием с очень хорошим выходом.
4. Интересно, а каков выход обсуждаемого цикла? И что - бикарбонат работает без нагрева?

[maks]

Записать С13 вряд ли получится, и, честно говоря не очень понимаю чем бы он помог.

количество карбонилов узнаете на раз

[deren]

из общих соображений выскажу следующее - не встречал ни разу алкилирование карбонильного (амидного, сложноэфирного) атома кислорода алкилгалогенидами. по-моему, только реагенты типа ТМС-хлорида проявляют особую любовь к образованию фрагментов типа представленного ниже

Попробуйте ацилировать аминоэтилхлорид: реакция завершается самопроизвольным образованием гидрохлорида оксазола

[Semenych]

to deren - интересно, я бы предположил для вашего случая N,N"-диацетилпиперазин. ну, да видимо мои общие соображения не совсем верны в таких случаях.

[casper]

4. Интересно, а каков выход обсуждаемого цикла? И что - бикарбонат работает без нагрева?

Реакцию проводили при 60 С, время реакции 6 часов. Выход составил 40 %.

[Upstream]

В очередной раз убедился, что Гугль - наш самый лучший друг!
Алгоритм простой: рисуете свою формулу в ChemDraw и получаете систематическое название с помощью Convert Structure to Name, копируете его в поисковое окошко Гугля, ОБЯЗАТЕЛЬНО заключаете в кавычки (для подавления шума):
"2-phenyl-4H-1,3,4-oxadiazin-5(6H)-one"
и ву-а-ля:

Код: Выделить всё

www.freepatentsonline.com/y2011/0034450.html

(прилагаю)
Example 16A
2-Phenyl-4H-1,3,4-oxadiazin-5(6H)-one
812 g (3.82 mol) of N′-(2-chloroacetyl)benzenecarbohydrazide were dissolved in 13 liters of dry DMF, and 384.95 g (4.58 mol) of sodium bicarbonate were added. The reaction solution was then heated to 100° C. and stirred at this temperature overnight. After the reaction had gone to completion (monitored by TLC, mobile phase dichloromethane/ethyl acetate 9:1), the reaction solution was cooled to room temperature, poured into 65 liters of water and extracted three times with in each case 17.5 liters of ethyl acetate. The combined organic phases were washed with 13.8 liters of saturated aqueous sodium bicarbonate solution, dried and concentrated to dryness under reduced pressure. The solid obtained was dissolved in a 9:1 mixture of dichloromethane and methanol and applied to 17 kg of silica gel. The product was chromatographed on two portions of silica gel (in each case 8 kg) using 260 liters of dichloromethane/ethyl acetate 9:1 as mobile phase. The combined product fractions were concentrated, and the solid obtained was triturated with 3 liters of diethyl ether. Filtration gave 247 g (1.40 mol, 35% of theory) of the title compound as a white solid.
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6, δ/ppm): 11.04 (1H, s), 7.78 (2H, d), 7.53-7.41 (3H, m), 4.79 (2H, s).
MS (DCI): m/z=177 (M+H)+.

Так что мои обвинения в адрес синглета снимаются.
Успехов!

[casper]

Забавно, особенно умиляет дата патента..)
Спасибо Upstream!)

[Natalie2005]

Записать С13 вряд ли получится, и, честно говоря не очень понимаю чем бы он помог.

количество карбонилов узнаете на раз

и с этого, в общем-то, надо было и начинать