C-Ацилирование с использованием имидазолидов

[Masterboy]

Глубокоуважаемые коллеги!
Свидетельствую Вам свое почтение и хочу поднять следующую тему, которая видится мне интересной и актуальной, как с позиции теоретической органической химии, так и с позиции препаративного синтеза. Дело в том, что в ходе экспериментальной работы мне довелось столкнуться со следующими похожими и непохожими одновременно прописями получения 3-оксоэфиров:
Вариант 1. Ацилирование калиевой соли моноэфира малоновой кислоты (2.1 моль) в присутствии триэтиламина (3.2 моль) и хлорида магния (система Ратке) (2.5 моль) в ацетонитриле с использованием имидазолидов (1 моль), с последующим гидролизом и декарбоксилированием разбавленной соляной кислотой. Выход этилового эфира 2-метил-3-оксо-4-(2-фторфенил)бутановой кислоты - 89%.
Вариант 2. То же самое, но без триэтиламина. Соотношения реагентов: калиевая соль - хлорид магния - имидазолид (1.4 моль - 1.2 моль - 1 моль). Выход того же 3-оксоэфира - 95%.
Вариант 3. Ацилирование магниевой соли моноэфира малоновой кислоты (1.1 моль), полученной с использованием этоксида магния, имидазолидом (1 моль) в ТГФе. Выход метилового эфира 2-метил-3-оксо-5-фенилпентановой кислоты - 95% (для метилового эфира 3-оксо-5-фенилпентановой кислоты - 100%).
Вариант 4. Ацилирование магниевого енолята моноэфира малоновой кислоты (2-2.5 моль) полученного с использованием этоксида магния или изопропилмагнийбромида, имидазолидом (1 моль) в ТГФе. Выход этилового эфира 3-оксо-4-фенилбутановой кислоты - 79%.
Вопрос: зачем нужен триэтиламин или магниевый енолят, если реакция идет и с нейтральной солью? Почему в таких разных условиях, одинаково успешно получаются целевые 3-оксоэфиры? Триэтиламин или переход от нейтральной соли к еноляту не могут не оказать влияния на ход реакции. В чем подвох?
Буду признателен за Ваши комментарии!
P.S. Во вложении привожу конкретные статьи с соответствующими методами синтеза.

[deren]

Уважаемый Masterboy, чтобы ответить на подобный вопрос, либо самому надо повторить эти синтезы, либо доверить авторам (с нобелевскими лауреатами не поспоришь)...

По видимому в отсутствии оснований, реакция протекает через образование смешанного ангидрида, что накладывает определённые ограничения по выбору ацилирующих агентов...

[Masterboy]

Добрый день, deren!
Я бы согласился с Вами, но вероятность смешанного ангидрида очень невелика - работами Ратке показано, что суть катиона магния как раз и заключается в том, чтобы образовывать прочный хелат с повышенной СН-кислотностью. Кроме этого, с использованием системы Ратке можно ацилировать и хлорангидридами (равно как и в случае магниевых енолятов) - это работы Clay и соавторов, а также - Antonello Mai и соавторов. Но с позиции теоретической органической химии должно быть объяснение, либо - какие-то из методик по-просту не соответствуют действительности. В этом отношении вопрос дополнительного основания так и остается без ответа, даже если все разновидности методов будут одинаково успешно воспроизводиться.

[deren]

Добрый день Masterboy.

А какова хронология событий?

[Vittorio]

Вопрос: зачем нужен триэтиламин или магниевый енолят, если реакция идет и с нейтральной солью?

ИМХО, триэтиламин там не нужен. Возможно, его появление обусловлено строгим следованием принципу "не трогай ничего, если оно работает" (don't fix the fixed things)/ Мне тож попадались методики ацилирования пиразолидами аминов с использованием основания Хюнига как Кт (хотя ясен пень, катализ там не нужен, а если и нужен, то кислотный). Если реакция идет без магниевого енолята, то значит,это тоже лишний член в данном уравнении))

Почему в таких разных условиях, одинаково успешно получаются целевые 3-оксоэфиры?

есть в биологии такое понятие - конвергенция. Рыбьи плавники и плавники дельфина имеют разное происхождение, но внешне очень похожи. Так и с условиями - они разные, реакции идут по разным механизмам и через разные интермедиаты, но приводят к одному и тому же продукту. Пути господни неисповедимы и многообразны, но все дороги ведут в Рим)))

[Masterboy]

Добрый вечер, коллеги!
Спасибо Вам за участие в дискуссии! Vittorio, мое почтение - первый тезис представляется весьма убедительным. Насчет хронологии вопроса не совсем понял: имеется в виду порядок выхода печатных работ по проблематике или антология собственных исследований?

[deren]

имелся в виду порядок выхода печатных работ -

По первичной логике вроде основание нужен, а затем более детальное рассмотрение показал, что оно ни к чему...

[Masterboy]

Добрый вечер, deren!
Хронология такая: работа Аяленда и Маршала (1956) и работа Брама и Вилкаса (1964) - ацилирование магниевых енолятов хлорангидридами и имидазолидами, соответственно; работа Ваяренга и Скульника (1979) - ацилирование дилитиевой соли моноэфира малоновой кислоты хлорангидиридами, в том же году - работа Брукса и соавторов по ацилированию нейтральной магниевой соли в ТГФе с использованием имидазолидов; работы Ратке, Кована и Новака - 1985-1986 годы - ацилирование малонового и ацетоуксусного эфиров хлорангидридами с системой хлористый магний - триэтиламин; работа Тарека Мансури - где ацилируется полученная in situ нейтральная магниевая соль (правда в экспериментальной части загрузки указаны не полностью) имидазолидами в ТГФе ( у него также хорошо работали хлориды марганца и кобальта, хотя Ратке и Кован показали, что работают только хлориды магия и лития); работа Клея и соавторов, где ацилируется монокалиевая соль моноэфира малоновой кислоты хлорангидридами в присутствии системы Ратке (1993); работа Антонелло Маи и соавторов - то же, что у Клея, но с имидазолидами (1999); работа Шимицу (2002) - то же, что у Антонелло Маи, но без триэтиламина.
С коллегой Vittorio вышло небольшое недопонимание - он имел в виду как раз магниевый енолят - основную соль. А так, получается, что от нейтральной магниевой соли, существующей в форме хелата, отрывается протон и протонирует карбонильный кислород имидазолида (!!!), после чего происходит нуклеофильное присоединеие карбаниона и так далее. Вопрос в том, что какую-же бешеную СН-кислотность должен иметь этот магниевый хелат, если даже кислота Мельдрума (рКа=4.97) в присутствии пиридина (!!!) ацилируется имидазолидами крайне дохло - это и собственные результаты, и результаты работ Дэвида Алкера.

[deren]

Добрый день Masterboy .

Не ипервый раз сталькиваюсь с уникальными свойствами ацилимидазолидов: скорее всего депротонирует имидазольный азот.

А вообще-то по мне реакция протекает пушпульным механизмом...

"Вопрос в том, что какую-же бешеную СН-кислотность должен иметь этот магниевый хелат, если даже кислота Мельдрума (рКа=4.97) в присутствии пиридина (!!!) ацилируется имидазолидами крайне дохло - это и собственные результаты, и результаты работ Дэвида Алкера."

нет прямой корреляции между С-Н кислотностью и процессом алкилирования-ацилирования, посколку слишком много факторов могут влиять на этот процесс...

[Masterboy]

Добрый день, deren!
Я не вполне понимаю, каким образом в данном случае может реализовываться push & pull механизм? Кроме этого, как ни крути, а имидазол, тем более - ацилированный - основание слабое и, на мой взгляд, в конечном счете, именно СН-кислотностью ацилируемого субстрата будет определяться константа равновесия в реакции образования переходного комплекса. Как же нет прямой взаимосвязи?

[deren]

Уважаемый Masterboy вы поверите , если я скажу. что ацил имидазол ацилирует гидрохлорид первичного алифатического амина,в отсутствии допольнительного основания...

ацилирование амбидентных карбанионов в зависимости от строения и условий проведения процессов могут привести к смеси продуктов С и О ацилирования, а последные при дальнейшей обработке разваливаются на исходный дикарбонил. Поэтому многие результаты работ в этой области требуют критического подхода!!!

[Masterboy]

Добрый день, deren!
Про гидрохлорид амина я поверю по той причине, что он может быть донором протона и существовать в некотором равновесии с протонированной формой имидазолида, а дальше уже дело за образованием более резистентного к нуклеофильной атаке вещества. Кроме этого, в первичном амине, если таковой в обозримых количествах возникает в свободном виде в реакционной массе, нуклеофильный центр практически дезэкранирован, в отличие от пространственно нагруженного производного малоновой кислоты. Единственным аргументом, который так или иначе оправдывает возможность аицилирования нейтральных солей в форме хелатов, с участием имидазолидов, является то, что последние гидролизуются водой. У воды автопротолиз протекает слабо, но все же, она гидролизует имидазолиды. К возможности протекания С и О ацилирования: в случае этих субстратов, идет исключительно С-ацилирование, за счет хелатирующего эффекта катиона магния. О-ацилированию подвергается лишь продукт первичного С-ацилирования, так как преимущественно существует в форме енола.

[deren]

Это ещё раз доказывает, что нельзя сравнивать процессы в присутствии пиридина с магний хелатами!

[tixmir]

Здравствуйте, видимо дело именно в кислотности комплекса. Катион металла стягивает к себе электронные пары кислородов и в конечном счете увеличивает и так немаленькую кислотность альфа протонов. Могу привести пример из собственной практики, так комплекс глицина с никелем в условиях межфазного катализа прекрастно взаимодействует с первичными алкилхлоридами, я так аминокислоты делал

[Masterboy]

Добрый вечер, коллеги!
Еще раз благодарю Вас за принятое участие в дискуссии! Tixmir - respect maximum - я знал, что эффект катиона тут есть - и хелатирующий и кислотный (с позиции теории Льюиса), но о количественном выражении этого эффекта - мог лишь догадываться. Ваш пример очень убедителен! Снимаю шляпу! Я так понял, что алкилирование происходило по альфа-углеродному атому?
Deren, я Вам очень признателен за то, что своими комментариями Вы привели к интересной аналогии - по идее, гидролиз-то идет и в нейтральной и в кислой и в основной средах, но с разной скоростью. Здесь, похоже, сходная ситуация. Вопрос в том, что все перечисленные работы не ставили своей задачей выяснение механизма реакции и изучения ее кинетики. Возможно, в одних случаях синтез просто "передерживали", а в других - времени как раз хватало на то, чтобы синтез полностью прошел.

[Masterboy]

Добрый день, глубокоуважаемые коллеги!
Человек тождественен самому себе, а если уж методики различаются, то, вероятнее всего, одна из них - не вполне соответствует действительности. Мы не поленились и проверили некоторые спорные методы из числа тех, что упоминаются в этой теме. И что же? С реактивом Иванова, полученным из моноэфира малоновой кислоты, синтез 3-оксоэфиров всякий раз воспроизводился замечательно. Никаких нареканий и неизменно высокий выход (ниже 84% не бывал, в принципе). А вот при попытке воспроизведения методики Brooks и соавторов, с нейтральной магниевой солью моноэфиров малоновых кислот, получается около 30% от теории некоего вещества, которое частью кристаллизуется, а частью - находится в в форме масла, но в котором, по данным хромато-масс-спектрального исследования, присутствует 30 (!!!) компонентов, причем целевого 3-оксоэфира - около 25%. Методика была воспроизведена слово в слово. При депротонировании моноэфира кислоты реактивом Гриньяра, а также - 8-ми кратном увеличении времени реакции, ситуация не изменилась. Одним словом, можно с уверенностью сказать, что метод дал выход 7.5% сильно загрязненного целевого вещества. Я пока не претендую на истину в последней инстанции, надо еще раз перепроверить, но что-то подсказывает мне, что дополнительный эквивалент основания все-таки ох как нужен!

[Serty]

Было дело - возился с этой реакцией, однако меня интересовал не сколько максимальный выход, сколько применимость к максимально широкому кругу кислот(исследовали возможность применения в параллельном синтезе). До этого использовали для наработок, несколько вариантов. Самым плохим был с использованием iPrMgCl - низкий выход и грязно. Остановились на варианте малонат-MgCl2-кислота-CDI 1.3:1.35:1:1.1, причем первая пара замешивалась в THF, вторая в THF-DMSO(8:2), через час они комбинировались. DMSO пришлось ввести из-за плохой растворимости многих кислот. Сами продукты в многих случая детектировались плохо, и о образовании кетоэфира мы судили по образованию последующего продукта циклизации с 3-амино-5-метилпиразолом. Оказалось, что методика подходит даже для таких "неприятных" кислот как 1-имидазолилуксусная, 5,6-диметилпирид-2-он-3-карбоновая, пироглутаминовая, имидазол-4-карбоновая и др. Совсем не получилось, из испытанных, лишь для изоксазол-3-карбоновой. Надо будет вернуться к этой химии , а то как то подзабыли.
Мы добавляли TEA лишь для кислот в виде гидрохлоридов(были и такие), и мне кажется, что основности имидазола выделяющегося при синтезе имидазолида вполне хватает для реакции в этом варианте.

[Masterboy]

Добрый день, Serty!
Спасибо за Ваши комментарии! Очень в жилу! Мы воспроизводили метод, правда с применением триэтиламина для хлорангидрида 2,6-дихлорникотиновой кислоты - замечательный синтез, но делали в безводном этилацетате. Насчет того, что у нас не получилось - мы работаем с арилуксусными кислотами. Странно, но при обработке избытком реактива Гриньяра, как я уже написал (кстати, брали изопропилмагнийбромид) синтез проходил очень даже ничего. В течение какого времени Вы проводили сам процесс ацилирования и в каких условиях, если не секрет? И еще - Вы отгоняли растворитель после ацилирования или просто выливали всю смесь в воду? Я еще думаю о том, что в Вашем случае положительную роль мог сыграть ДМСО - как ни крути, а диэлектрическая проницаемость среды возрастает. Возможно, стоит попробовать, как писали японцы, в чистом ацетонитриле?

[Serty]

Сейчас поднял записи, давно это было... года 3-4 назад
Существенным моментом является замешивание MgCl2 с малонатом - реакция гетерогенная, и в THF основным признаком является переход белой суспензии калиевой соли в "мутно-прозрачную эмульсию". Трудно подобрать слова Обазуется что-то вроде полупрозрачного киселя. Время этой стадии колебалось от 0.5 до 4 часов, в зависимости от перемешивания, и возможно качества реактивов.
Имидазолид - стандартно.
После смешения обеих растворов перемешивали 1-2часа, после чего зачастую смесь становилась очень густой, иногда выпадал магниевый комплекс. На этой стадии можно оставлять на ночь, если необходимо. Затем упаривали THF и заливали DCM(можно не упаривать THF, но тогда объем DCM должно быть в 2-3 раза больше объема THF) и обрабатывали 1-1.3экв лимонной кислоты в минимальном количестве воды. Здесь нужно соблюдать осторожность при больших загрузках - очень сильное вспенивание, вплоть до джина в потолок. Добавляли NaCl(для липофильных кетоэфиров это наверное лишнее) и отделяли органическую фазу. Упаривали полностью(если не упаривали THF) или частично, и промывали 5%NaHCO3(удаление остатков лимонной кислоты) упаривали - далее уже по результатам.

Это общая методика, ориентированная на полярные кетоэфиры(например из имидазолкарбоновой кислоты). Для ваших весьма липофильных продуктов, наверное можно не осторожничать с колчеством воды при промывках - в воду они не убегут.

Вообще такое впечатление, что сам кетоэфир образуется именно при обработке(-СO2), а до того это магниевый енолят ацилмалонового эфира.

[chemist]

Коллега Masterboy, а может эти продукты легче получить сложноэфирной конденсацией, не рассматривали такой подход? Тем более, что такой метод был бы более пригодным для внедрения, - со свободными металлами обычно плохо масштабируется (гетерогенность, неполнота конверсии, вязкость, всё должно быть абсолютно сухое и т.д.).