механизм реакц. активации карбон. кислоты DCC-ей с "хоботом"

[Chemist87]

Всем привет. Не могли бы вы помочь: какой механизм реакции получения амида- есть кислота, DCC, HOBt, амин и триэтиламин. Заранее большое спасибо!!!

[OrganicChemist]

))) Upstream, это по Вашей части ))) Механизм такой:

[ChemNavigator]

OrganicChemist, скажите, а какую роль здесь играет HOBt ? Почему интермедиат (полученный на 1 стадии) не может сразу прореагировать с амином?

[Semenych]

Может HOBt реагирует за счёт своих кислых свойств и вторая стадия начинается с атаки протона HOBt на О-ацилизомочевину...

[OrganicChemist]

OrganicChemist, скажите, а какую роль здесь играет HOBt ?

Я не специалист в области пептидного синтеза. Также давно интересует вопрос, для чего придуман такой большой набор активаторов PyBOP, HATU, HBTU, TSTU и др.
В коммерческих каталогах пишут в основном It is mainly used to suppress racemization and improve the efficiency of peptide synthesis. Третий в схеме интермедиат не растворим. Его можно отфильтровать и использовать для реакции с любым подходящим амином.

[maks]

Также давно интересует вопрос, для чего придуман такой большой набор активаторов PyBOP, HATU, HBTU, TSTU и др.

вот коллега Upstream покормит зайца и просветит зачем их так много

[Cherep]

OrganicChemist, скажите, а какую роль здесь играет HOBt ? Почему интермедиат (полученный на 1 стадии) не может сразу прореагировать с амином?

там наверное отдельно амин потом добавлять нужно после получения активированного OBt-эфира

[Cherep]

Третий в схеме интермедиат не растворим.

эээ.... смотря в чём

[Serty]

OrganicChemist, скажите, а какую роль здесь играет HOBt ? Почему интермедиат (полученный на 1 стадии) не может сразу прореагировать с амином?

Почему не может, вполне может. Насколько я помню, первоначально так и делали, но сей интермедиат очень реакционоспособен и на защищенных аминокислотах склонен к их рацемизации через образование оксазолидонов и т. д. Уж потом придумали HOBt для смягчения реакции. Вроде до него использовали HOSu и много чего другого.

[OrganicChemist]

эээ.... смотря в чём

Я сказал это потому, что есть возможность его выделить обычным фильтрованием и ввести в реакцию с амином.

[Upstream]

вот коллега Upstream покормит зайца и просветит зачем их так много

Зачинателю темы на будущее: При таком названии темы я бы мог до неё и вовсе не добраться, хотя информация о "потребности во мне" до меня дошла и я периодически пытался найти в названиях тем хоть одно родное ключевое слово...

есть кислота, DCC, HOBt, амин и триэтиламин

В этой комбинации триэтиламин - лишний, хотя нередко его добавляют, что должно стимулировать рацемизацию активированного производного напрямую и благодаря нейтрализации HOBt (pKa=4-5), подавляющей его полезные свойства.

))) Upstream, это по Вашей части ))) Механизм такой: <...>
Третий в схеме интермедиат не растворим. Его можно отфильтровать и использовать для реакции с любым подходящим амином.есть возможность его выделить обычным фильтрованием и ввести в реакцию с амином

В общем случае такой, только его ещё дополняют побочными превращениями О-ацилизомочевины (=1-ый интермедиат) в рацемизующийся оксазолон и тупиковый продукт перегруппировки в N-ацилмочевину. В данном частном случае рисуют ещё и N(3)-ацилизомер 1-оксибензтриазолового эфира, образование которого засекли в модельных экспериментах. Именно из-за этой изомерии их никогда не пытаются выделить в твёрдом виде, в отличие от стабильных и хорошо кристаллизующихся оксисукцинимидных, пентафторфениловых, нитрофениловых и т.д. эфиров, которые выделяют из фильтрата после отделения действительно очень мало растворимой мочевины ДЦМ.

OrganicChemist, скажите, а какую роль здесь играет HOBt ? Почему интермедиат (полученный на 1 стадии) не может сразу прореагировать с амином?

Почему не может, вполне может. Насколько я помню, первоначально так и делали, но сей интермедиат очень реакционоспособен и на защищенных аминокислотах склонен к их рацемизации через образование оксазолидонов и т. д. Уж потом придумали HOBt для смягчения реакции. Вроде до него использовали HOSu и много чего другого.

В коммерческих каталогах пишут в основном It is mainly used to suppress racemization and improve the efficiency of peptide synthesis.

Может HOBt реагирует за счёт своих кислых свойств и вторая стадия начинается с атаки протона HOBt на О-ацилизомочевину...

Всё процитированное выше верно. Первичным является быстрая конверсия источника всех бед - ведущей беспорядочный образ жизни О-ацилизомочевины в умеренно реакционноспособные О- и N-ацилоксибензтриазолиды, которые, тем не менее, реагируют с аминами на три порядка быстрее оксисукцинимидных эфиров. Немного позднее обнаружили, что добавка эквивалента HOBt к малоактивным эфирам ускоряет процесс конденсации на порядок и выше, более того, дополнительный эквивалент HOBt ускоряет реакции и своих собственных производных и даже таких серьёзных эфиров, как пентафторфениловые. Из специфических добродетелей HOBt следует отметить подавление
(i) О-ацилирования незащищённых гидроксилов серина с треонином и др. спиртов;
(ii) образования дельта-лактама при активации производных аргинина;
(iii) дегидратации первичных амидных боковых групп аспарагина и глутамина до нитрилов;
(iv) образования аспартимида склонными к этому внутренними остатками Asp и Asn в критическом окружении;
[ on ] Особо хочется отметить популярное нововведение Грега Филдса с супругами [см. LIPS_94_197_Asu-HOBt.rar], обнаружившими, что образование аспартимида удаётся также подавить и в процессе Fmoc-деблокирования, если 20% раствор пиперидина в DMF закрепить 0.1М HOBt. И, что самое удивительное, - эффект действительно наблюдается! Его природа мне открылась неожиданно, когда я, перечитывая их креатиф, отметил, что аналогичное свойство им удалось обнаружить лишь у 2,4-динитрофенола, который "во избежание" поставляется с 20-30% воды! А нормальным состоянием HOBt является моногидрат, что можно отразить как 0.1M H₂O и 0.1M HOBt в 20% пиперидине - DMF.

Я не специалист в области пептидного синтеза. Также давно интересует вопрос, для чего придуман
такой большой набор активаторов PyBOP, HATU, HBTU, TSTU и др

Можно выделить главные архетипы конденсирующих агентов и некоторые тенденции их эволюции. Прилагаю и рекомендую обзор на эту тему 2010 года, написанный на твёрдую четвёрку в традициях старой школы. В конце семидесятых Кастро изобрёл ВОР, отщепляющий записанный в канцерогены HMPTA, а греки - аналог на основе малотоксичной TMU - TBTU/HBTU, все на основе HOBt. Их главное преимущество - отсутствие необходимости что-то отфильтровывать, как мочевину, особо заметно в твердофазном автоматическом синтезе. У BOP и PyBOP (неканцерогенный пироллидиновый аналог) важное преимущество - они инертны по отношению к аминокомпоненте, что исключительно важно при проведении циклизаций. Этим же свойством обладает дифенилфосфорилазид (DPPA).
Наш главный креативщик Луис Карпино создал HOAt, улучшенный по всем показателям гетероаналог HOBt; - не успели найти ему более дешёвую замену - хлорзамещённый HOBt, как всю группу практически забанили как потенциальные ВВ.
[ on ] ...и тут известный испанский факир Альберисио выволок за уши из польского чулана HO-N=C(CN)COOEt, присвоил ему титул Oxima pure и особо ценные качества, вплотную приближающие его к HOAt. Параллельно он сделал мощный рывок вперёд, заменив в тетраметилмочевине остаток одного диметиламина на остаток морфолина, о чудесных свойствах которого все могут узнать из недавней монументальной статьи в JOC [JOC_08_2731_morph.rar]. [To be continued ]

[OrganicChemist]

Игорь, спасибо за комментарии и обзор!

[Chemist87]

Огромное спасибо!!! особенно Upstream, все замечания я учту.