Изомерные амины

[baets2009]

Уважаемые синтетики, хочу спросить совета по поводу синтеза двух изомерных аминов на бензтиазоле:
- схема получения первого





в первом методе интересует восстановление оксима - как подействует на бензтиазольное кольцо ЛАГ или водород+катализатор ?
в другом методе смущают низкие выходы реакции Мицунобу; интересно знать - образует ли бензтиазольное кольцо гидрохлорид ?

- схема получения второго





в первом методе не известно будет ли жить такой альдегид, ну и снова восстановительное аминирование или восстановление оксима как пойдет...
во втором методе алкилирование 2-цианометилбензтиазола может быть проблематично (литература ничего внятного не дает), но восстановление нитрила должно быть мягче чем оксима.
Буду рад услышать ваше мнение

[Phobos]

В первом методе я насчет оксима ничего сказать не могу. Я бы тупо перевел вторичный спирт в мезилат, сделал бы замещение с азидом натрия и восстановил бы его трифенилфосфином. Такое восстановление цикл явно переживет.
Во второй паре реакций мне не совсем ясно, как вносится альдегид. Нет ли ошибки в формуле исходника?
Восстановление нитрила водородом - у нас шло не особо гладко, травился катализатор.

[Serty]

1. Если идти через оксим, то стоит использовать AlH3, а не LAH - там очень кислый метелен и возможно образование азиридинов,а потом изомерных аминов. Вариант предложенный Phobos выглядит более привлекательным, если на стадии азидирования не будет преобладать элиминирование.
2. С алкилированием неизбежно будет смесь моно- и ди-метильных производных, и не факт что ее удасться поделить. С альдегидом(а метилен достаточно активен что-бы его получить?) мнее непонятно как вы планируете его перевести в амин - каталитическое восст. аминирование для бензтиазолов идет плохо, химическое плохо подходит для получения первичных аминов. Может стоит его перевести в спирт, а далее как уже обсуждалось.
А что говорит литература о конкретно этих соединениях?

[Phobos]

Если метилен альфа к бензотиазолу легко депротонируется, то лучше провести его реакцию с параформом, получить спирт, мезилат, азид и восстановить.

[maks]

я тоже не понял как вводить альдегид ?
а ЛАГ бензотиофеновая система выдержит
но предпочтительней на мой взгляд оксим обработать натрием в этаноле или изоамиловом спирте может

[ChemNavigator]

А для для получения первого реакция Лейкарта-Валлаха (формиат аммония/формамид) не подойдёт?
Второй амин я бы попытался сделать из того же самого кетона (2-бензотиазолил-ацетон) получением его циангидрина и восстановлением.

[baets2009]

Альдегидная группа вводится через литирование 2-этилбензтиазола с последующим добавлением ДМФА. Через азид можна попробовать, но, боюсь, элиминирование с мезилатом будет преобладать - ставил мезилат+бромид лития - получается соотв. "стирол". Видел реакции, где не выделяя альдегид, сразу insitu добавляют боргидрид и выделяют спирт. Реакция с параформом мне не очень нравится - делал с ним литийорганику - выходы плохие.

[baets2009]

я тоже не понял как вводить альдегид ?
а ЛАГ бензотиофеновая система выдержит
но предпочтительней на мой взгляд оксим обработать натрием в этаноле или изоамиловом спирте может

Я имел ввиду любое восстановление, не обязательно ЛАГ, может подойти боргидрид+хлористый никель или кобальт.

[baets2009]

1. Если идти через оксим, то стоит использовать AlH3, а не LAH - там очень кислый метелен и возможно образование азиридинов,а потом изомерных аминов. Вариант предложенный Phobos выглядит более привлекательным, если на стадии азидирования не будет преобладать элиминирование.
2. С алкилированием неизбежно будет смесь моно- и ди-метильных производных, и не факт что ее удасться поделить. С альдегидом(а метилен достаточно активен что-бы его получить?) мнее непонятно как вы планируете его перевести в амин - каталитическое восст. аминирование для бензтиазолов идет плохо, химическое плохо подходит для получения первичных аминов. Может стоит его перевести в спирт, а далее как уже обсуждалось.
А что говорит литература о конкретно этих соединениях?

Гидрид алюминия добавлять к субстрату или наоборот ?
Риексис ничего не говорит о конкретно таких соединениях.

[baets2009]

В первом методе я насчет оксима ничего сказать не могу. Я бы тупо перевел вторичный спирт в мезилат, сделал бы замещение с азидом натрия и восстановил бы его трифенилфосфином. Такое восстановление цикл явно переживет.
Во второй паре реакций мне не совсем ясно, как вносится альдегид. Нет ли ошибки в формуле исходника?
Восстановление нитрила водородом - у нас шло не особо гладко, травился катализатор.

Хотелось бы узнать о восстановлении азидов трифенилфосфином - никогда этого не делал. Дайте ссылки плиз !

[S324]

я бы варил соответсвующие N-защищённые аминокислоты и их уже закрывал в бензотиазол с о-аминотиофенолом

[Serty]

...Хотелось бы узнать о восстановлении азидов трифенилфосфином - никогда этого не делал. Дайте ссылки плиз !

Дома ссылок нет , но процесс использовли часто. Азид и PPh3 растворяете в THF при комн т-ре, при этом быстро образуется Ph3P=NN=N-R, и немного медленне он выделяет азот и дает Ph3P=N-R, а посему через 30мин прибавляете конц. водн. NH3 и греете до полного гидролиза фосфимина. Встречаются методики когда водн. аммиак прибавляют сразу, но у нас это иногда вываливало исходник. Гидролиз может идти от пара часов до нескольких суток, водн. MeNH2 работает быстрее, но это дороже. Вероятно THF можно заменить на другие растворители, вроде встречал. Вот где-то так, возможно Phobos добавит деталей из своего опыта.

[Cherep]

можно вообще не греть. тупо водный ТГФ (TL 1984 25 1555)
ссылки есть в обзоре Chem Rev 1988 88 301

помню в 2000-м один персонаж из известной конторы на Малой Пироговской по имени Андрей говорил про растворитель "почему диоксан? от балды!"

[Serty]

можно вообще не греть. тупо водный ТГФ (TL 1984 25 1555)
ссылки есть в обзоре Chem Rev 1988 88 301
помню в 2000-м один персонаж из известной конторы на Малой Пироговской по имени Андрей говорил про растворитель "почему диоксан? от балды!"

Да первый раз, когда гидролиз не прошел через сутки я был удивлен , потом понял и такое бывает
Вроде я узнаю персонаж, завтра спрошу... он будет рад, что его высказывания помнят 12 лет

[Cherep]

ну молекулы жеж у нас разные, чО. одним хватит воды, другие нужно подтолкнуть. там в Chem Rev и на аммиак были ссылки

[Serty]

Глянул, что пишут, и есть ненулевой шанс сделать нужные продукты прямым присоединением аммиака к "винилбензтиазолам", судя например по вот этой ссылке