Восстановление стерически затрудненного кетона

форум для специалистов в области органической химии
organic chemistry issues discussion for professional scientists
Serty
Сообщения: 8182
Зарегистрирован: Пт июл 06, 2007 12:17 pm

Восстановление стерически затрудненного кетона

Сообщение Serty » Чт апр 12, 2012 4:13 pm

Столкнулись с проблемами восстановления кетона в спирт на одном из производных N-Cbz-3-R-3-R'-7-azaspiro[3.5]nonan-1-one. В отличие от других производных при восстановлении NaBH4 получается смесь диастереомеров 3:7 и метода разделения пока подобрать не удалось. Selectride не работает вовсе - похоже он просто не может подлезть к кетону :) NaBH(OAc)3-AcOH в одном из опытов дал продукт при использовании бешенных избытков, но результат не воспроизводится. Похоже нужен восстановитель сходный по силе с NaBH4, стерически нагруженный, но в меньшей степени чем Selectride. Сталкивался ли кто-нибудь с подобной проблемой?

Аватара пользователя
Phobos
Сообщения: 5321
Зарегистрирован: Чт авг 12, 2004 9:24 am

Re: Восстановление стерически затрудненного кетона

Сообщение Phobos » Чт апр 12, 2012 4:25 pm

Можно попробовать DIBAL.
Еще одна стратегия заключается в том, чтоб сперва закомплексовать кетон с какой-то диастереомерной кислотой Льюиса. Она сможет к нему подойти только с одной стороны и тем самым закроет эту сторону от атаки гидрида. Иногда подобный хелатный комплекс долго болтают, дабы сдвинуть равновесие в нужную сторону, и только потом добавляют восстановитель. Если везет, то он выпадает в осадок, его фильтруют и пускают дальше в реакцию.
Но подбор подходящего реагента - довольно долгий и муторный процесс. Еще проблема в том, что у Вас и так достаточно других потенциальных координационных центров.
Wodka trinkt man pur und kalt, das macht hundert Jahre alt!

Serty
Сообщения: 8182
Зарегистрирован: Пт июл 06, 2007 12:17 pm

Re: Восстановление стерически затрудненного кетона

Сообщение Serty » Чт апр 12, 2012 5:04 pm

То что это процесс долгий мы уже поняли :roll: Нам еще повезло, что производные с R,R'=H, OAlk восстанавливаются в цис(RSA) с прекрасной селективностью. Этот же с R,R' = Me, OMe заупрямился. Интересно не будет ли какая нибудь кислота Льюиса комплексоваться сразу с CO и OMe. Впрочем вряд ли - покрутил модельку, далековаты они друг от друга.
Будем пробовать. :wrench:

anatoliy
Сообщения: 3913
Зарегистрирован: Сб окт 04, 2008 12:46 am

Re: Восстановление стерически затрудненного кетона

Сообщение anatoliy » Чт апр 12, 2012 6:26 pm

Serty писал(а):NaBH(OAc)3-AcOH в одном из опытов дал продукт при использовании бешенных избытков, но результат не воспроизводится.
Я столкнулся с такой проблемой, но в других реакциях. Собака была зарыта в растворителе. Попробуйте пробники на все условия и растворители, описанные в обзоре по этому реагенту.

Blucher
Сообщения: 339
Зарегистрирован: Чт дек 27, 2007 4:41 pm
Контактная информация:

Re: Восстановление стерически затрудненного кетона

Сообщение Blucher » Чт апр 12, 2012 10:20 pm

По аналогии совету Phobos'а: повесить пространственнозатруднённую кислоту льюиса, например которая генериться из дибала и ортодитретбутилфенола, а затем уже фигачить боргидрид или лаг, ну или просто пространственно затруднёную защиту повесить (ОPiv, TBS). Тогда вы получите продукт атаки противоположной AlkO (особенно если просто OH). А с каким-нить боргидридом цинка получили бы обратный результат.

Ну а всякие CBS восстановители в вашем случае были бы тоже весьма полезны, правда варятся они не в одну стадию((
Какие к чёрту правила?!? Рывок вперёд и никаких правил!

Аватара пользователя
S324
Сообщения: 2889
Зарегистрирован: Ср фев 09, 2005 1:11 am

Re: Восстановление стерически затрудненного кетона

Сообщение S324 » Чт апр 12, 2012 11:52 pm

Catecholborane + CBS

Код: Выделить всё

http://www.organic-chemistry.org/chemicals/reductions/catecholborane.shtm
У вас нет необходимых прав для просмотра вложений в этом сообщении.
Кохайтеся, чорнобриві...

Аватара пользователя
ChemNavigator
Сообщения: 1680
Зарегистрирован: Пт янв 28, 2005 3:02 am

Re: Восстановление стерически затрудненного кетона

Сообщение ChemNavigator » Пт апр 13, 2012 1:03 pm

А может взять восстановитель типа изопропилата алюминия, где вместо изопропила стоит остаток опт. активного спирта - Al(O-CH*R-CH3)3.

Serty
Сообщения: 8182
Зарегистрирован: Пт июл 06, 2007 12:17 pm

Re: Восстановление стерически затрудненного кетона

Сообщение Serty » Пт апр 13, 2012 2:15 pm

Извиняюсь, был несколько неточен, меня интересует диастереоселективность, а не энантиоселективность :shuffle: . Так, что нужды в хиральных спиртах нет. Пока мыслится подобрать несколько более объемный восстановитель чем NaBH4, но мнее обемный чем сеоектрид. Из того, что назвали будем пробовать DIBAH, некоторые бораны. Проверим также LiBHEt3. Насчет алкоксиаланов начнем с готового RedAl-а и LiBH(OtBu)3. Вещества пока хватает, пробовать можно долго :shock: :wink:

Аватара пользователя
Phobos
Сообщения: 5321
Зарегистрирован: Чт авг 12, 2004 9:24 am

Re: Восстановление стерически затрудненного кетона

Сообщение Phobos » Пт апр 13, 2012 2:53 pm

Ну, такой вещи, как double induction никто не отменял. Не знаю, как оно по-русски называется, когда стереоселективность определяется двумя факторами. Так что хиральный спирт вполне может усилить первоначальную диастереоселективность (а может и ослабить:))
Wodka trinkt man pur und kalt, das macht hundert Jahre alt!

Serty
Сообщения: 8182
Зарегистрирован: Пт июл 06, 2007 12:17 pm

Re: Восстановление стерически затрудненного кетона

Сообщение Serty » Пт апр 13, 2012 2:58 pm

Это да, но начинать стоит с того, что попроще :D

Аватара пользователя
Upstream
Сообщения: 3455
Зарегистрирован: Ср июн 11, 2008 10:46 am

Re: Восстановление стерически затрудненного кетона

Сообщение Upstream » Пт апр 13, 2012 7:48 pm

А может, переход к боргидридам с более объёмистыми катионами что-то даст? Тетраалкиламмоний какой-нибудь (вплоть до бензилцинхонидиния, если его хиральность будет работать в нужном направлении). Слабосшитый или макропористый анионообменник в боргидридной форме? Можно поиграть с другими полимерными вариантами боргидрида, скажем, на основе поливинилового спирта или полиакриловой кислоты, т.е. сделать аналоги алкоксиборгидридов и ацетоксиборгидридов.
меня интересует диастереоселективность
Не понял: что же - совершенно неважно, который из диастереомеров будет селективно получаться? :shock:

NIKI
Сообщения: 129
Зарегистрирован: Пн дек 12, 2011 9:06 pm

Re: Восстановление стерически затрудненного кетона

Сообщение NIKI » Пт апр 13, 2012 9:34 pm

Я тоже склоняюсь к алкоксидам алюминия, но только в случае если конечные диастереомерные спирты достаточно различаются по энергии.
Это легко можно посчитать каким-нибудь из методов ab initio (естественно в виде комплекса с Аl). Если разница будет 3 ккал и больше, тогда смело
используйте, так как восстановление по Меервейну-Пондорфу-Верлею должно идти к термодинамически более стабильному продукту, поскольку процесс обратимый.

Аватара пользователя
ChemNavigator
Сообщения: 1680
Зарегистрирован: Пт янв 28, 2005 3:02 am

Re: Восстановление стерически затрудненного кетона

Сообщение ChemNavigator » Пт апр 13, 2012 10:41 pm

Serty писал(а):... восстановления кетона в спирт на одном из производных N-Cbz-3-R-3-R'-7-azaspiro[3.5]nonan-1-one.
А можно формулу?

Serty
Сообщения: 8182
Зарегистрирован: Пт июл 06, 2007 12:17 pm

Re: Восстановление стерически затрудненного кетона

Сообщение Serty » Пт апр 13, 2012 11:17 pm

Можно:
У вас нет необходимых прав для просмотра вложений в этом сообщении.

Аватара пользователя
ChemNavigator
Сообщения: 1680
Зарегистрирован: Пт янв 28, 2005 3:02 am

Re: Восстановление стерически затрудненного кетона

Сообщение ChemNavigator » Сб апр 14, 2012 12:36 am

Так он же циклобутановый, должен легко восстанавливаться. Изопропилат алюминия должен по идее сработать селективно, из-за координации алюминия со стороны OMe, но будет ли это тот же изомер который нужен?
А вообще, я бы пожертвовал карбоксибензильной (CBz) защитой и попробовал бы восстановить незащищённый продукт - тем же NaBH4 или даже как. гидрированием и т.п. Защитную группу потом можно вернуть.

Аватара пользователя
Upstream
Сообщения: 3455
Зарегистрирован: Ср июн 11, 2008 10:46 am

Re: Восстановление стерически затрудненного кетона

Сообщение Upstream » Сб апр 14, 2012 2:35 am

А вообще, я бы пожертвовал карбоксибензильной (CBz) защитой и попробовал бы восстановить незащищённый продукт - тем же NaBH4 или даже как. гидрированием и т.п. Защитную группу потом можно вернуть.
Теоретически - можно, но практически... Восстановительное аминирование вроде бы как никто пока ещё не отменял? Особенно когда оно нежелательно. :wink:

In theory, there is no difference between theory and practice. But, in practice, there is. /J.L.A. van de Snepscheut/

Аватара пользователя
ChemNavigator
Сообщения: 1680
Зарегистрирован: Пт янв 28, 2005 3:02 am

Re: Восстановление стерически затрудненного кетона

Сообщение ChemNavigator » Сб апр 14, 2012 7:50 am

Если Вы имеете в виду внутримолекулярное восст. аминирование, то там получается, что азот кольца должен сначала атаковать карбонил "сбоку" (а потом ещё образовать C=N+ связь в голове моста), Вы уверены, что это возможно?
Если речь идёт о межмолекулярном восст. аминировании, то в крайнем случае на азот можно повесить формильную или ацетильную защиту, они не будут создавать особых стер. препятствий.

Аватара пользователя
Phobos
Сообщения: 5321
Зарегистрирован: Чт авг 12, 2004 9:24 am

Re: Восстановление стерически затрудненного кетона

Сообщение Phobos » Сб апр 14, 2012 8:53 am

CBZ и так висит достаточно далеко от кетона, никаких препятствий для атаки карбонила он не создает. На порядок меньше, чем метил с метокси.
Wodka trinkt man pur und kalt, das macht hundert Jahre alt!

Serty
Сообщения: 8182
Зарегистрирован: Пт июл 06, 2007 12:17 pm

Re: Восстановление стерически затрудненного кетона

Сообщение Serty » Сб апр 14, 2012 10:16 am

Upstream писал(а):
А вообще, я бы пожертвовал карбоксибензильной (CBz) защитой и попробовал бы восстановить незащищённый продукт - тем же NaBH4 или даже как. гидрированием и т.п. Защитную группу потом можно вернуть.
Теоретически - можно, но практически... Восстановительное аминирование вроде бы как никто пока ещё не отменял? Особенно когда оно нежелательно. :wink:
In theory, there is no difference between theory and practice. But, in practice, there is. /J.L.A. van de Snepscheut/
Пожалуй это мы попробуем. Я имею ввиду каталитическое восстановление, ибо с NaBH4 скорее всего будет тоже самое, что и с защитой - Cbz далеко от кетона, и вряд ли оказывает влияние. Только надо в книжках порыться - с каталитическим восстановлением кетонов я до сих пор имел дело только как с побочным процессом :) . Насчет восстановительного аминирования - мы пробовали запускать такие кетоны в эту реакцию, и оказалось, что со вторичными аминами они не реагируют, даже с пирролидином. С первичными - пожалуйста, а вот со вторичными ни-ни, даже следов в LCMS нет. Впрочем когда не надо, все может быть... по известным законам :lol:

Аватара пользователя
Phobos
Сообщения: 5321
Зарегистрирован: Чт авг 12, 2004 9:24 am

Re: Восстановление стерически затрудненного кетона

Сообщение Phobos » Сб апр 14, 2012 1:47 pm

Да, кстати, тут уже упоминали этот момент: если Вы хотите получить стереоселективность за счет хеляции реагента или кислоты Льюиса с метокси-группой, то надо работать в р-рителе, не имеющем подобных координационных групп. То есть борогидрид в этаноле - заведомо проигрышный вариант. ЛАГ в ТГФе - тоже. DIBAL при минусах в толуоле или ДХМ - это может сработать.
Wodka trinkt man pur und kalt, das macht hundert Jahre alt!

Ответить

Вернуться в «органическая химия / organic chemistry»

Кто сейчас на конференции

Сейчас этот форум просматривают: нет зарегистрированных пользователей и 7 гостей