реакция Минисци.

[tixmir]

Здравствуйте, уважаемые мэтры органического синтеза. Подскажите, пожалуйста, по поводу реакции Минисци. Мне нужно приделать к никотиновой кислоте в 6 положение такой вот радикал CH2CHO. Синтезирывать пиридиновое кольцо очень не хочется, из исходников есть только сама никотиновая кислота. Появилась идея зделать это через реакцию Минисци и диэтилацеталь-альфа-бромацетальдегида.Однако возможна ли такая реакция, а если возможна , то где найти какую-нибудь, хоть отдаленую пропись я не знаю. Спасибо за помощь.

[Lexx]

Получал по этой реакции третбутилпиразин и изопропилпиразин из пиразина. Помучился с выделением продукта. Выходы - средние. Скорее всего придется помучиться с подбором условий. У меня наилучшие результаты получались в 2-х фазной системе вода-дихлорметан, просто продукт моноалкилирования в таком случае получался преимущественно. Учтите, что реакцию надо проводить в сильно кислой среде, присоединение происходит к протонированому пиридину.
В общем надо придумать как генерировать радикал из вашего производного в сильнокислой среде.

[Serty]

... из исходников есть только сама никотиновая кислота. Появилась идея зделать это через реакцию Минисци и диэтилацеталь-альфа-бромацетальдегида...

Это печально... если бы была 6-хлор(бром)никотиновая кислота, то можно было бы использовать ту Ni-Zn о которой я уже писал. Эта кислота вступает в эту реакцию как в виде эфира, так и в виде незащищенной кислоты, что удивительно ибо бромбензойные не работают. Бромацеталь тоже работает нормально, правда я проверял на этиленгликолевом ацетале.

[tixmir]

Я несилен в химии пиридина, не подскажете, как можно синтезирывать, эту самую 6-бромникотиновую кислоту, мне в голову приходит только из соответствующего оксопиридина и бромида фосфора, а пиридина такого в готовом виде нет.
И еще вопрос, если у меня будет 5,6-дибромникотиновая кислота, и я буду её кросить с ацеталем бромацетальдегида или с этилхлор(бром)ацетатом, то можно ожидать, что реакция пойдет преимущественно по 6 положению, оно ведь более электрофильно( а как было замечено с производными бензола реакция не идет).
И еще, а можно в качестве 2-й компоненты в реакции Минисцы взять этиленхлоргидрин, или этиленбромгидрин( правда его делать надо), они вроде подходят под определение "нуклеофильных радикалов" , а затем до альдегида я уж окислю.

[Serty]

С производными бензола этот вариант сочетания идет очень даже хорошо, не идет именно с бензойными кислотами. А вот с 6-бром, и 5-бром никотиновыми кислотами идет, хотя и не лучшим образом. Все же эфиры реагируют почище.
Вои с этихлор(бром)гидринами я бы связываться не стал, у меня есть впечатление что оксираны также вступают в эту реакцию, что планируется завтра проверить А вот 3-бромо-1,2-пропандиол в реацию вступает с умеренным выходом на бензольном производном, на пиридине именно его мы не проверяли.
Что касается синтеза 6-галоидникотиновой кислоты, завтра гляну в Reaxys - мы то готовыми пользовались. Подозреваю, что есть подходящие методики из N-окиси никотината.

[ChemNavigator]

Мне нужно приделать к никотиновой кислоте в 6 положение такой вот радикал CH2CHO. Синтезирывать пиридиновое кольцо очень не хочется, из исходников есть только сама никотиновая кислота. Появилась идея зделать это через реакцию Минисци и диэтилацеталь-альфа-бромацетальдегида.

А можно поинтересоваться, что это за реакция такая? Здесь http://en.wikipedia.org/wiki/Minisci_reaction написано совсем другое - нужна кислота которая декарбоксилируется до радикала, а этот радикал потом присоединяется в 6 положение. Причём здесь диэтилацеталь бромальдегида?

[Lexx]

ChemNavigator, в принципе есть варианты, где радикал не из кислоты генерируют.

[ChemNavigator]

ChemNavigator, в принципе есть варианты, где радикал не из кислоты генерируют.

Чисто из общих соображений, для того чтобы получить радикал из диэтилацеталя бромацетальдегида (т.е. оторвать бром) нужен восстановитель:
(EtO)₂CH-CH₂-Br + e^- => (EtO)₂CH-CH₂* + Br^-

как можно синтезирывать, эту самую 6-бромникотиновую кислоту, мне в голову приходит только из соответствующего оксопиридина и бромида фосфора, а пиридина такого в готовом виде нет.

Вместо оксопиридина может подойти N-оксид, в данном случае никотиновой кислоты.

[tixmir]

Генерирование радикала это отдельная тема, дело в том, что радикалы еще разные бывают, алкил-, ацил-радикалы с пиридином реагирывать будут, а вот радикалы с карбонилом в альфа положении уже нет. Отсюда родилась идея этот карбонил защитить, хотя примеров в литературе я не нашел. Но быстро выяснилось, что реакция идет только в сильнокислой среде, и защита там слетает. Следующая идея была взять этиленбромгидрин, а затем продукт 2-пиридилэтанол окислять. Она пока живет, противоречий я не вижу, но это пока. Ну и если генерировать радикал из кислоты, то соответственно брать бетта-гидроксипропионовую, но она в сильнокислой среде...

[ChemNavigator]

Она пока живет, противоречий я не вижу, но это пока. Ну и если генерировать радикал из кислоты, то соответственно брать бетта-гидроксипропионовую, но она в сильнокислой среде...

... Превращается в акриловую. Ну и что, пусть будет винил - если он сядет на пиридин, то потом можно будет присоединить к нему воду (есть даже такая реакция - пиридилэтилирование).
Кстати, я бы ещё рассмотрел возможность получения радикала из ацетилена - если в 6 положение посадить его остаток, то при присоединении воды он трансформируется сразу в нужный альдегид.

[Lexx]

Как вариант можно использовать двухфазную систему вода-ДХМ, вода-дихлорбензол. Возможно удастся избежать гидролиза.

[Phobos]

А вот если взять какой-нибудь сложный эфир никотиновой к-ты (скажем, изопропиловый) и попытаться депротонировать кольцо чем-то вроде ЛДА - где образуется анион?

[Phobos]

Глянул быстренько в скайфандере: на функционализацию 6-го положения сл. эфиров никотиновой к-ты есть довольно много статей. Превращение пиридинового азота в оксид или в аддукт с хлороформатами дает возможность внести в 6-е положение любой заместитель в виде гриньяра или активной метиленовой группы. В Вашем случае есть очень легкий способ генерирования аниона Li-CH2-CHO: добавить бутиллитий в сухой ТГФ и оставить крутиться на ночь при комнатной температуре. ТГФ валится на этилен и нужный Вам анион.

1.By Waechtler, Andreas; Pauluth, Detlef; Krause, Joachim
From Ger. Offen. (1988), DE 3702876 A1 19880811.

2. Alkylation of pyridine N-oxides by compounds with active methylene protons Full Text By Mieczkowski, Jozef B.
From Bulletin of the Polish Academy of Sciences, Chemistry (1984), 32(7-8), 255-9.

3. Regioselective addition of Grignard reagents to the 1-phenoxycarbonyl salts of alkyl nicotinates Full Text By Comins, Daniel L.; Stroud, Eric D.; Herrick, James J.
From Heterocycles (1984), 22(1), 151-7.

[Lexx]

Обзор свежий по присоединению к пиридиниевым солям:

James A. Bull, James J. Mousseau, Guillaume Pelletier, and André B. Charette
Synthesis of Pyridine and Dihydropyridine Derivatives by Regio- and Stereoselective Addition to N-Activated Pyridines.
Chem. Rev., 2012, 112 (5), pp 2642–2713

Код: Выделить всё

http://dx.doi.org/10.1021/cr200251d

[tixmir]

Спасибо, я поищу эти статьи. А если у меня в кольце будет еще и бром в 5 положении, я могу не опасаться трансметаллирования ?

[Phobos]

В принципе, можно опасаться всего - и стерических помех 6-му положению, и изменения электронной плотности по кольцу (и как следствие изменение селективности), и каплинга прямо на бром, и трансметалляции тоже...

[tixmir]

Вот-вот, в общем я повешу на никотиновую кислоту трет-бутиловый эфир, для лучшей стерики, затем переведу его в N-оксид, затем этот оксид ацелирую хлорангидридом бензойной кислоты( иначе идет раскрытие цикла на стадии с гриньяром), и полученный N-бензилат уже взаммодействует с Реактивом Гриньяра из диэтилацеталя-бромацетальдегида, поделю продукты на колонке и будет мне счастье. Аналогично с 5-бромникотиновой кислотой.
А реакция Минисци, как я понял, хороша для введения в пиридин втор и трет-алкильных групп и ацелирования по 2,6 и изредка 4 положению. То есть аналог реакции Фриделя-Кравтса в ряду пиридина, к функцианализируемым радикалам она относится с недоброжелательностью и недоверием.

[tixmir]

Она пока живет, противоречий я не вижу, но это пока. Ну и если генерировать радикал из кислоты, то соответственно брать бетта-гидроксипропионовую, но она в сильнокислой среде...

... Превращается в акриловую. Ну и что, пусть будет винил - если он сядет на пиридин, то потом можно будет присоединить к нему воду (есть даже такая реакция - пиридилэтилирование).
Кстати, я бы ещё рассмотрел возможность получения радикала из ацетилена - если в 6 положение посадить его остаток, то при присоединении воды он трансформируется сразу в нужный альдегид.

В таких условиях акриловая кислота просто полимеризуется, как впрочем и винилпиридин, если ему суждено будет там образоваться.

[Phobos]

"затем переведу его в N-оксид, затем этот оксид ацелирую хлорангидридом бензойной кислоты( иначе идет раскрытие цикла на стадии с гриньяром), и полученный N-бензилат уже взаммодействует с Реактивом Гриньяра из диэтилацеталя-бромацетальдегида...."

Нет, нужно перевести пиридин или в N-оксид, или в аддукт с хлороформатом, этого достаточно. Из диацетальбромацетальдегида гриньяр получить нельзя - пойдет бета-элиминация.

[ChemNavigator]

Можно взять ацетиленид натрия или монозамещённый реактив Гриньяра с ацетиленом.