Ацилирование пролина

[DEAD]

Уважаемые коллеги!

Необходимо проацилировать L-пролин по азоту хлорангидридом хлоруксусной кислоты. Не подскажут ли специалисты-аминокислотчики, как такое превращение сделать лучше всего? Реаксис полной удовлетворенности не принес, интересуют прежде всего личные мнения опытных людей, возможные подводные камни и хитрости.

Заранее благодарю за помощь!

[Natalie_L]

Исходя из метилового эфира пролина, по стандартной методе, в присутствии триэтиламина, в сухом хлороформе? Пробовали?

[Serty]

Из метилового эфира может неподойти - в присутствии хлорацетила гидролиз вряд ли пойдет чисто. Ацилировать аминокислоты хлорангидридами как-то приходилось, точно помню муки с азетидин-2-карбоновой кислотой, продукт получается, и выход приемлемый, но чистить его сложно. Дело в том, что хлорангидрид отчасти дает смешанные ангидриды, и получаются олигомерные продукты. В вашем случае это могут быть ClCH2CO-(Pro)n-OH, а они хроматографически близки к целевому.
Если метиловый эфир не подойдет(это зависит от того, что вы будете делать далее), то могут помочь TMS эфиры, получаемые in situ с BSA(BSTA). Аминокислоту перемешивают с BSA(1+ eq) в MeCN до растворения, затем работают станд. методами. Защита снимается при водной обработке автоматически.

[deren]

Шоттен-Бауман

[DEAD]

Метиловый эфир пролина пока не делали. Насколько устойчив он сам и его гидрохлорид? Интересно, можно ли ацилировать сразу гидрохлорид метилового эфира, взяв пару экв. триэтиламина?

Кислоту затем хотим превратить в амид через хлорангидрид. Хотелось бы как можно меньше трансформаций, причем без потери оптической чистоты. Пока попробовали описанную методику кипячением пролина с 1,5 экв. хлорангидрида в этилацетате, получилась непонятная смесь. Пробовали с 2 экв. NaOH в воде по общей методике (1 экв. NaOH добавляется сразу, второй параллельно с хлорангидридом) - тоже непонятная смесь, содержащая непрореагировавший пролин (при избытке хлорангидрида). Или есть получше метода Шоттена-Баумана? Пробовали пролин с триэтиламином в безводных условиях - все почернело. BSA нет в наличии.

Serty, а по какой методике удалось победить азетидин-2-карбоновую кислоту? С BSA? Структура близкая.

[Natalie_L]

Интересно, можно ли ацилировать сразу гидрохлорид метилового эфира, взяв пару экв. триэтиламина?

Да. 2.2-2.5 экв. берите.

[Demcha]

Как раз путь через эфир Вам в помощь!
Метиловый эфир пролина гидрохлорид варится очень легко из пролина с тионилом (5% избыток) в абс. метаноле. Сначала охлаждаете до нуля раствор пролина в метаноле, затем капаете тионил при той же температуре при перемешивании. Кипятите потом до окончания выделения газов, упариваете досуха. Затираете эфиром.
Эфир пролина с аминами даёт хорошо амиды, правда, если у Вас амин алифатический...

[Serty]

Да мы работали с BSA, и с тех пор это использовали достаточно часто при ацилировании аминокислот, и не только хлорангидридами, но и с конденсирующими агентами, типа HATU, HBTU etc

Метиловый эфир пролина в виде гидрохлорида устойчив, хотя гигроскопичен зараза. Ацилировать его легко, примерно как писала Natalie_L, а вот с гидролизом, получением хлорангидрида и амида могут быть проблемы. Все зависит от того какой амин - хлорацетил весьма активная группа, и тоже может реагировать. На сходных объектах, мы использовали такие эфиры хлорацетиламидов для получения циклических продуктов - алкилирование амина, и спонтанная циклизация по эфиру. Удастся ли сделать кислоту мне не очень понятно. О сохранении хиральности пока вообще речи нет.
А хлорацетил должен быть в конечной молекуле или использоваться далее? В первом случае лучше вводить его после получения амида, используя защиту азота, а во втором использовать его до гидролиза.

[DEAD]

Собственно амид нужен из аммиака. Нельзя ли метиловый эфир ацилпролина сразу превратить в амид действием, например, метанольного аммиака, минуя гидролиз и хлорангидрид? Если да, то насколько легко пойдет эта реакция, потребуется ли нагрев (беспокоит хлор, который тоже может заместится)?

Хлорацетил будет в конечной молекуле, но хотелось бы обойтись без защитных групп. Алкилирование амина и спонтанная циклизация велись в жестких условиях?

[Demcha]

С аммиаком хлорацетил тоже будет взаимодействовать, хотя надо пробывать.
Нагрева там не надо - если хотите, то можно и охлаждать. Амид получится точно!

[Demcha]

А не хотите ли получить эфир глицина гидрохлорид, потом амид, потом по Шоттен-Бауману хлорацетамид - везде без нагрева, да и хир. центр не затрагивается...

[Serty]

Циклизация шла в относительно мягких условия 60-70 С, но у нас был эфир.
Если я правильно вас понял, то вам нужен ClCH2CO-Pro-NH2? Тогда такой метод не подойдет - хлор в хлорацетиле тоже будет замещатся в той или иной степени. Вам скорее нужно сделать пролинамид, и ацилировать уже его. Однако сделать его из эфира, сохранив хиральность маловероятно. Впрочем не поручусь.
В таком варианте если работать без защит, то нужно возвращатся к первоначальному варианту. Кстати вместо BSA можно использовать обычный TMS-Cl, правда там немного более обстановочно Глянул ссылки , обратите внимание на патент SEPRACOR - они делали именно то, что вас интересует, и использовали именно TMS-Cl методику.

[DEAD]

Demcha, эта идея заманчивая. Интересно, если пролин в метаноле обработать тионилом, погреть, а затем полученный раствор обработать избытком метанольного аммиака - амид пролина нормально получится?

Serty, а почему сохранить хиральность маловероятно? Аммиак как основание будет портить?
Глянул патенты, они обрабатывают пролин TMSCl в ацетонитриле без добавки основания, т.е. получается гидрохлорид TMS-эфира, а затем этот гидрохлорид работает с хлорангидридом? Показалось странновато.

[Cherep]

как раз пролин-то хреново подвержен рацемизации.

[Demcha]

Я думаю, рацемизации быть в данном случае не должно. Рацемизации при получении эфира с тионилом точно нет. Встречал статьи, где именно так варили эфиры без рацемизации. Если Вас интересует методика получения пролинамида чистого, то пожалуйста. Берёте эфир пролина гидрохлорид, растворяете в воде, заливаете метиленом и при перемешивании заливаете раствором поташа или соды. Экстрагируете, метилен отделяете, моете водой, упариваете досуха без нагрева. Затем заливаете метанольным аммиаком. Оставляете на ночь. Упариваете досуха. Должен быть кристаллическим, по-идее. Если нет, то в холодильник и затираете из смеси эфир-гексан.

Если напрямую гидрохлорид зальёте аммиаком, то потом трудно будет отделиться от хлористого аммония. Но он то вам на следующей стадии мешать аж никак не будет. Так что можно всё упростить))

[Semenych]

Амид пролина получал как-то из имевшегося гидрохлорида бензил. эфира пролина. Если надо подробности могу глянуть.

[DEAD]

Semenych, было бы интересно узнать подробности.

Спасибо всем за помощь, вариантов много - нужно пробовать.

[Serty]

... Берёте эфир пролина гидрохлорид, растворяете в воде, заливаете метиленом и при перемешивании заливаете раствором поташа или соды. Экстрагируете, метилен отделяете, моете водой, упариваете досуха без нагрева. Затем заливаете метанольным аммиаком. Оставляете на ночь. Упариваете досуха. Должен быть кристаллическим, по-идее...

Вот в этом месте я и побаиваюсь рацемизации, хотя может это из-за того, что в последнее время у нас она происходит там где не надо Кроме того, если пролин рацемизуется хуже других аминокислот, как заметил Cherep, то вот дикетопиперазины он образует лучше других - стоит использовать большой избыток аммиака. Не знаю как пролин, а вот пипиколиновый эфир с метиламином стравливали, так пришлось греть до 200, впрочем случай потруднее был.
Насчет кристалличности не стоит обольщатся, сам не получал оный продукт, но видел продажный - замасленная расплывающаяся масса, правда кристаллическая. Наверное все же лучше использовать сырец, и чистить после ацилирования.

[Upstream]

DEAD:
Если вдруг доступен фосген (ди, три) или оксалилхлорид, то пролинамид лучше делать через карбоксиангидрид или его оксалильный аналог.
Если есть приличный бензиловый спирт (у нас он перестроечных времён и на 50+% превратился в бензальдегид... ), то советую амид получать "по Семёнычу" через тозилат бензилового эфир, который можно получить количественно прямой этерификацией с азеотропной отгонкой воды (методику ищите в Гринштейне или Гершковиче) и он поустойчивей к гидролизу, чем метиловый. Аммиака не жалеть, как уже сказал Serty.
TMSCl-Et3N(DIEA) превращает ацетамид в BSA, а любую аминокислоту силилирует во все места при кратковременном кипячении в ТГФ (до поного растворения). Я недавно выкладывал греческую работу по тритилированию аминокислот, в ней проверенная методика силилирования. Без рацемизации.

[DEAD]

DEAD:
Если вдруг доступен фосген (ди, три) или оксалилхлорид, то пролинамид лучше делать через карбоксиангидрид или его оксалильный аналог.

А можно об этом подробнее?