N-алкиляция карбазолов

[Phobos]

Имеется некий карбазол (точнее, семейство, с разными заместителями на кольцах), который надо проалкилировать алифатическим галидом по азоту. Имеется лабораторная процедура NaH/THF и чуть более производственная DMF/K2CO3. В литературе есть еще пару примеров на NaOH/ацетон. С точки зрения производства, последная опция выглядит более привлекательной - в конце фильтруем соли, отгоняем большинство р-рителя под вакуумом, потом моем водой и экстрагируем этилацетатом. От ацетона легче избавляться, если он останется в органической фазе, чем от ДМФ, да и гонится он легче.
Вопросы такие:
Если кто делал эту реакцию, встречали ли вы варианты в других р-рителях? Типа реакция в этаноле, подупарил, отфильтровал соли, охладил, вещество выпало? Или в менее полярном вроде МТБЭ или толуола/водная щелочь/фазовый переносчик?
Насколько карбазоловый азот чувствителен к окислению/потемнению? Анион чувствительнее нейтрального амина к окислению?
Как вы думаете, можно ли ацетон заменить на экологически более привлекательный метил изобутил кетон?

[Demcha]

ДМФ/NaOH не пробовали? Залили водой и фильранули - далее очистка...

правда, действительно от него можно будет потом долго избавляться.

[kika]

Не помогу, наверное...
Из карбазола мы делали N-винилкарбазол, в DMSO+KOH.
На кристаллизацию использовали метанол.

[Phobos]

Фарма не особо любит ДМФ, он проходит по классу два (следует избегать использования, только если нет выхода). Плюс требуется разбавление большим количеством воды для последующей экстракции вещества, это сильно снижает объемный выход. Ну и фильтрация из него бессмысленна - у NaBr в нем вполне неплохая растворимость.

[Phobos]

Кстати, а KOH в ДМСО дает полную депротонацию?

[kika]

Кстати, а KOH в ДМСО дает полную депротонацию?

Если судить по конверсии, то до полной не дотягивает.

[Phobos]

Ну, конверсия не показатель. Если первоначально даже 10% находятся в виде аниона, то по мере алкиляции все равно равновесие смещается, чтоб эти 10% поддерживать. Так что теоретически частичная депротонация не помеха для 100% конверсии.
Тут вернее всего визуальный критерий - если сперва KOH был в осадке, а после добавления карбазола все растворилось, то значит, все перешло в р-римую калиевую соль карбазола.

[Myrsten]

В абс. этаноле с этилатом натрия все получалось на незамещенном карбазоле, при нагревании.
Сейчас как раз делаю в условиях межфазного катализа по аналогии с методикой из приложенной статьи. При замене растворителя на ТГФ и большем количестве катализатора (ТБАБ) полная конверсия за 1-1,5 суток, раствора щелочи также брал меньше по сравнению со статейной методикой.

[Phobos]

Ну, в статье речь идет о монозамещении симметричного дибромоалкана, у меня моногалид. Нет проблем дизамещения, разделения смеси и т.д.

[Demcha]

Я как-то простой пиррол алкилировал в очень крепкой щёлочи (50-60%) водной в присутствии межфазника... Всё чудеско получалось.
Может в Ваше случае тоже можно обойтись без орг. растворителей?

[Phobos]

А крепкая щелочь алкил бромиды не развалит? Плюс еще в паре субстратов есть бром на кольце ароматическом. Он обычно устойчив, но иногда несколко процентов могут в фенол свалиться в сильно основных условиях. Предпочел бы небольшой избыток щелочи и нагрев где-то до 70 максимум (это интуитивно).

[Demcha]

алкилировал 2-бромэтиламином. Блин, вспомнил - бензол добавлял((

[Myrsten]

В моем случае (дибромалкан) с межфазником и при комнатной температуре шло.

[bowman]

Алкилировали разными арилоксиалкилгалогенидами дифениламин, фенотиазин и карбазол, пробовали разные методики. С дифениламином полный облом во всех случаях, фенотиазин и карбазол примерно одинаково. С гидридом натрия в ДМФ много элиминирования HHlg, выбирая между фазовым переносом и поташ/ДМФ, предпочли последний, при 62С, но при сухом, хорошо смолотом поташе, 10-20% избытке галогенида и хорошем перемешивании. С контролем по ТСХ до искоренения карбазола (примерно сутки). После выливания в воду и экстракции выделять просто. Никакого потемнения не было. Результатами реакции с поташом в ацетоне не впечатлились.

[Phobos]

А что именно было плохо в ацетоне? Низкая конверсия или побочные продукты? Кстати, ацетон сам с собой не давал альдолную конденсацию и прочие загрязнения?

[bowman]

В том-то и дело. за 2 дня при кипении до конца не проходило, а фороновый душок уже шел. Разочек в циклогексаноне сделали, но из-за конденсации тоже отказались

[maks]

Диметилацетамид ,наверное, получше будет из популярных
претензий к нему меньше , растворимость бромида натрия тоже , хотя сколько воды отмыть уйдет тоже вопрос

[Phobos]

С точки зрения фармацевтики, ДМФ и ДМА одно и то же: оба класс 2, разрешенная доза в день 6 и 11 ппм соответственно.