1-метил-4H-имидазо[1,5-a][1,4]бензодиазепин
1-метил-4H-имидазо[1,5-a][1,4]бензодиазепин
Добрый вечер, глубокоуважаемые коллеги!
Во-первых, хочу поздравить всех с наступившим Новым 2013 Годом! А во-вторых, спросить мнения более опытных коллег по поводу построения указанной в заглавии темы следующим путем (указан в приложенном файле): насколько на Ваш взгляд это все реалистично и имеет ли смысл вообще пробовать?
Во избежание кривотолков вкратце проясню подноготную: дело в том, что снотворный препарат бензодиазепинового ряда - мидазолам, помимо своих замечательных фармакокинетических параметров (высокой биодоступности, образования стабильных водорастворимых солей, незначительного периода полуэлиминации и сравнительно малотоксичный) обладает и ещё одним важным эффектом: этот препарат довольно активный иммунодепрессант. Последнее обстоятельство является причиной частой госпитальной инфекции после хирургических операций, связанных с использованием этого средства (к слову, это обстоятельство сейчас ставит под вопрос целесообразность его использования, в целом). Иммунотропное действие, в принципе, свойственно многим 1,4-бензодиазепинам: лоразепам и диазепам - иммуносупрессоры, а феназепам, триазолам и альпразолам - наоборот, обладают некоторым иммуностимулирующим эффектом. Кроме этого, к указанному ряду производных относится и вещество с выраженным противоопухолевым действием - антрамицин. И что-то отдаленно похожее на мидазолам в его структуре есть (цитостатики и иммуносупрессоры, вообще, часто являются взаимно перекрывающимися классами веществ). Суть заключается в том, чтобы получить упрощенный аналог антрамицина с тем же физиологическим действием, но являющийся также антиэметиком (актуально с той позиции, что тошнота и рвота - верные спутники противоопухолевой терапии, а сам антрамицин - далеко не идеал, да и в синтезе - сложен).
Схема получения мидазолама, предложенная синтетиками из Hoffman La Roche - не подходит априори для веществ с нитрогруппой (-ами) в ароматическом ядре, так как они могут быть восстановлены раньше, чем нужно. В то же время, их желательно приберечь для последующей химической модификации молекулы. Вот такая преамбула. Буду признателен за консультации на обозначенную тему!
P.S. Собственно, меня наиболее тревожит стадия образования гетерополицикла по реакции с 2-хлор-1,3-пропандиамином. В остальном все выглядит, как-будто бы тривиально.
Во-первых, хочу поздравить всех с наступившим Новым 2013 Годом! А во-вторых, спросить мнения более опытных коллег по поводу построения указанной в заглавии темы следующим путем (указан в приложенном файле): насколько на Ваш взгляд это все реалистично и имеет ли смысл вообще пробовать?
Во избежание кривотолков вкратце проясню подноготную: дело в том, что снотворный препарат бензодиазепинового ряда - мидазолам, помимо своих замечательных фармакокинетических параметров (высокой биодоступности, образования стабильных водорастворимых солей, незначительного периода полуэлиминации и сравнительно малотоксичный) обладает и ещё одним важным эффектом: этот препарат довольно активный иммунодепрессант. Последнее обстоятельство является причиной частой госпитальной инфекции после хирургических операций, связанных с использованием этого средства (к слову, это обстоятельство сейчас ставит под вопрос целесообразность его использования, в целом). Иммунотропное действие, в принципе, свойственно многим 1,4-бензодиазепинам: лоразепам и диазепам - иммуносупрессоры, а феназепам, триазолам и альпразолам - наоборот, обладают некоторым иммуностимулирующим эффектом. Кроме этого, к указанному ряду производных относится и вещество с выраженным противоопухолевым действием - антрамицин. И что-то отдаленно похожее на мидазолам в его структуре есть (цитостатики и иммуносупрессоры, вообще, часто являются взаимно перекрывающимися классами веществ). Суть заключается в том, чтобы получить упрощенный аналог антрамицина с тем же физиологическим действием, но являющийся также антиэметиком (актуально с той позиции, что тошнота и рвота - верные спутники противоопухолевой терапии, а сам антрамицин - далеко не идеал, да и в синтезе - сложен).
Схема получения мидазолама, предложенная синтетиками из Hoffman La Roche - не подходит априори для веществ с нитрогруппой (-ами) в ароматическом ядре, так как они могут быть восстановлены раньше, чем нужно. В то же время, их желательно приберечь для последующей химической модификации молекулы. Вот такая преамбула. Буду признателен за консультации на обозначенную тему!
P.S. Собственно, меня наиболее тревожит стадия образования гетерополицикла по реакции с 2-хлор-1,3-пропандиамином. В остальном все выглядит, как-будто бы тривиально.
У вас нет необходимых прав для просмотра вложений в этом сообщении.
Different Dreams
Re: 1-метил-4H-имидазо[1,5-a][1,4]бензодиазепин
CH3C(O)NH c PCl5 даст имидоилхлорид в котором СН3 уже не будет, а будет смесь ClCH2, Cl2CH,Cl3C-C(CL)=N-
проверено ))
зы. мы недавно сварили похожий бензодиазепин с нитрогруппами, только вместо имидазольного кольца - триазольное.
проверено ))
зы. мы недавно сварили похожий бензодиазепин с нитрогруппами, только вместо имидазольного кольца - триазольное.
Кохайтеся, чорнобриві...
Re: 1-метил-4H-имидазо[1,5-a][1,4]бензодиазепин
Уважаемый коллега, а можно озвучить, а лучше обрисовать Ла-Рошевскую методику
дело в том что нитрогруппы ароматические умеют маскировать через сульфилимины ,потом окислять
выходы не слишком высокие и побочников 3-4 , но если на пару грамм , то точно очиститесь
статью прилогаю , может будет и для других нитроразработчиков полезна
дело в том что нитрогруппы ароматические умеют маскировать через сульфилимины ,потом окислять
выходы не слишком высокие и побочников 3-4 , но если на пару грамм , то точно очиститесь
статью прилогаю , может будет и для других нитроразработчиков полезна
У вас нет необходимых прав для просмотра вложений в этом сообщении.
он химик, он ботаник-князь Федор , мой племянник
Re: 1-метил-4H-имидазо[1,5-a][1,4]бензодиазепин
Возможно они и не нужны, ибо ТС писал:
Схема конечно слишком смелая , помимо того о чем уже писали, не верится мне в такое создание сразу 2 циклов. Хлорамины штука коварная, азиридины там точно будут, а как они будут раскрываться... даже если хлорный исходник удалось бы сделать, на циклизации был бы жуткий компот из кучи соединений.не подходит априори для веществ с нитрогруппой (-ами) в ароматическом ядре, так как они могут быть восстановлены раньше, чем нужно. В то же время, их желательно приберечь для последующей химической модификации молекулы.
- ChemNavigator
- Сообщения: 2083
- Зарегистрирован: Пт янв 28, 2005 3:02 am
Re: 1-метил-4H-имидазо[1,5-a][1,4]бензодиазепин
Касательно приведённой схемы - логичнее было бы исходить из соответствующего 2-хлорбензофенона. Тогда не понадобится ни PCl5, ни такая экзотическая вещь как 2-хлор-1,3-диаминопропан.
Re: 1-метил-4H-имидазо[1,5-a][1,4]бензодиазепин
Глубокоуважаемые коллеги!
Благодарю Вас за активное участие в обсуждении моего вопроса! Теперь, со своей стороны, дам комментарии по порядку.
S324, благодарю Вас за ценное замечание по поводу пятихлористого фосфора. Мне очень нравится этот хлорирующий агент, так как он очень реакционноспособен и практически не дает осечек, когда другие буксуют. В этом я убедился когда получал геминальные дихлорпроизводные из соответствующих бензофенонов. С другой стороны, как Вы верно указали, окислительный потенциал этого реагента иногда дает о себе знать. Про ацетамиды я не был в курсе, но лично наблюдал как происходит N-дезалкилирование 2-(диалкиламино)пиримидинов под действием этого реагента, а также - сталкивался с методикой где из 4-хлоранизола получали 1-(хлорметокси)-4-хлорбензол, под действием пятихлористого фосфора.
С производными триазолобензодиазепина нам не вполне по пути, ибо схема синтеза их совершенно иная (если я не ошибаюсь, Hester и соавторы синтезировали их из бензодиазепинонов, путем последовательной обработки сульфидом фосфора и ацетилгидразином). Кроме этого, вещества этого ряда, как раз, являются иммуностимуляторами (вот и замена метинового фрагмента на азот! ).
maks, я пока не вполне проникся Вашей идеей: нужно более подробно прочитать приложенную Вами статью из Arkivoc. Синтез Фрайера и соавторов подразумевает использование в качестве исходного соединения фторированного хлордиазепоксида и включает стадию восстановления нитрометилена в аминометил (литературный источник в приложенном файле). И ещё:
Serty, говоря языком Михаила Боярского, pourquoi pas? Насчет ядерной смеси не уверен: первым должен прореагировать имидоилхлоридных хлор, затем появляется высокоосновный амидиновый фрагмент, который еще и расположен в вицинальном положении к алифатическому хлору (даже если образуется производное азиридина, то амидин его раскроет) и, наконец, под занавес, выходит геминальный дихлорид, который алкилирует оставшуюся первичную аминогруппу. Главное - дать хорошее разведение, чтобы реакции шли внутримолекулярно (то есть, приблизиться к условиям идеального раствора).
ChemNavigator, если быть до конца честным, то я не вполне понял Ваш намек, насчет предлагаемой схемы синтеза. Был бы признателен, за пояснения. К слову, 2-хлор-1,3-пропандиамина дигидрохлорид совсем не экзотический реагент! Он получается обработкой эпихлоргидрина избытком аммиака с последующим образованием гидрохлорида и хлорированием пятихлористым фосфором!
Благодарю Вас за активное участие в обсуждении моего вопроса! Теперь, со своей стороны, дам комментарии по порядку.
S324, благодарю Вас за ценное замечание по поводу пятихлористого фосфора. Мне очень нравится этот хлорирующий агент, так как он очень реакционноспособен и практически не дает осечек, когда другие буксуют. В этом я убедился когда получал геминальные дихлорпроизводные из соответствующих бензофенонов. С другой стороны, как Вы верно указали, окислительный потенциал этого реагента иногда дает о себе знать. Про ацетамиды я не был в курсе, но лично наблюдал как происходит N-дезалкилирование 2-(диалкиламино)пиримидинов под действием этого реагента, а также - сталкивался с методикой где из 4-хлоранизола получали 1-(хлорметокси)-4-хлорбензол, под действием пятихлористого фосфора.
С производными триазолобензодиазепина нам не вполне по пути, ибо схема синтеза их совершенно иная (если я не ошибаюсь, Hester и соавторы синтезировали их из бензодиазепинонов, путем последовательной обработки сульфидом фосфора и ацетилгидразином). Кроме этого, вещества этого ряда, как раз, являются иммуностимуляторами (вот и замена метинового фрагмента на азот! ).
maks, я пока не вполне проникся Вашей идеей: нужно более подробно прочитать приложенную Вами статью из Arkivoc. Синтез Фрайера и соавторов подразумевает использование в качестве исходного соединения фторированного хлордиазепоксида и включает стадию восстановления нитрометилена в аминометил (литературный источник в приложенном файле). И ещё:
- DOI:
http://dx.doi.org/10.1021/jo00399a029
Serty, говоря языком Михаила Боярского, pourquoi pas? Насчет ядерной смеси не уверен: первым должен прореагировать имидоилхлоридных хлор, затем появляется высокоосновный амидиновый фрагмент, который еще и расположен в вицинальном положении к алифатическому хлору (даже если образуется производное азиридина, то амидин его раскроет) и, наконец, под занавес, выходит геминальный дихлорид, который алкилирует оставшуюся первичную аминогруппу. Главное - дать хорошее разведение, чтобы реакции шли внутримолекулярно (то есть, приблизиться к условиям идеального раствора).
ChemNavigator, если быть до конца честным, то я не вполне понял Ваш намек, насчет предлагаемой схемы синтеза. Был бы признателен, за пояснения. К слову, 2-хлор-1,3-пропандиамина дигидрохлорид совсем не экзотический реагент! Он получается обработкой эпихлоргидрина избытком аммиака с последующим образованием гидрохлорида и хлорированием пятихлористым фосфором!
У вас нет необходимых прав для просмотра вложений в этом сообщении.
Different Dreams
- ChemNavigator
- Сообщения: 2083
- Зарегистрирован: Пт янв 28, 2005 3:02 am
Re: 1-метил-4H-имидазо[1,5-a][1,4]бензодиазепин
я полагал что проблемы с нитро на кольце , тогда можно исходить из соответствующих метилов
он химик, он ботаник-князь Федор , мой племянник
Re: 1-метил-4H-имидазо[1,5-a][1,4]бензодиазепин
Добрый день, коллеги!
ChemNavigator, теперь я понял Вашу идею. С 1,2,3-пропантриамином - будет смесь. С имидазолином, боюсь, что тоже. По поводу 2-метил-5-(аминометил)имидазола есть несколько вопросов. Во-первых - как его получить по-простому? Во-вторых - какие условия реакции Вы предлагаете? Ароматический хлор в указанном Вами кетоне довольно реакционоспособен в условиях SNAr, а вот карбонил в нем - экранирован. Таким образом, есть основания полагать, что галоген будет замещаться аминогруппой боковой цепи. Кроме этого, Вы привели только одну таутомерную форму, а есть и вторая (1Н- и 3Н-имидазолы, соответственно). Наконец, нельзя исключать того, что иминогруппа в имидазоле и аминогруппа в боковой цепи замкнутся на карбонил (это, скорее, фантастика, но шанс есть).
В той схеме, которую я предложил почти нет двусмысленности. Судите сами, имидолилхлорид более реакционоспособен в реакции замещения хлора по сравнению с бензгидрилиденхлоридом, значит сначала образуется амидин. Далее возможны три варианта: замыкание имидазольного цикла, замыкание азиридинового цикла или образование азометина. Если замкнется имидазольный цикл, что очень вероятно в силу соседства хлора и амидинового фрагмента, то дальше вопрос решается риторически: образованием азометина и закрытием бензодиазепинового цикла. Если сначала образуется азометин, то дальше, опять же, должен образоваться имидазолиновй цикл. Если получается азиридин, то у него два пути: внутримолекулярное раскрытие амидиновым азотом (причем, судя по геометрии - против правила Красуцкого) или алкилирование (а точнее - кватернизация) дихлоридом, а потом раскрытие амидиновым азотом и рециклизация в имидазолинобезодиазепин. Если я что-то упустил - поправьте меня. Но на первый взгляд смотрится довольно логично.
maks, Вашего последнего комментария я не понял, особенно в свете того, что нужно исходить из метила.
ChemNavigator, теперь я понял Вашу идею. С 1,2,3-пропантриамином - будет смесь. С имидазолином, боюсь, что тоже. По поводу 2-метил-5-(аминометил)имидазола есть несколько вопросов. Во-первых - как его получить по-простому? Во-вторых - какие условия реакции Вы предлагаете? Ароматический хлор в указанном Вами кетоне довольно реакционоспособен в условиях SNAr, а вот карбонил в нем - экранирован. Таким образом, есть основания полагать, что галоген будет замещаться аминогруппой боковой цепи. Кроме этого, Вы привели только одну таутомерную форму, а есть и вторая (1Н- и 3Н-имидазолы, соответственно). Наконец, нельзя исключать того, что иминогруппа в имидазоле и аминогруппа в боковой цепи замкнутся на карбонил (это, скорее, фантастика, но шанс есть).
В той схеме, которую я предложил почти нет двусмысленности. Судите сами, имидолилхлорид более реакционоспособен в реакции замещения хлора по сравнению с бензгидрилиденхлоридом, значит сначала образуется амидин. Далее возможны три варианта: замыкание имидазольного цикла, замыкание азиридинового цикла или образование азометина. Если замкнется имидазольный цикл, что очень вероятно в силу соседства хлора и амидинового фрагмента, то дальше вопрос решается риторически: образованием азометина и закрытием бензодиазепинового цикла. Если сначала образуется азометин, то дальше, опять же, должен образоваться имидазолиновй цикл. Если получается азиридин, то у него два пути: внутримолекулярное раскрытие амидиновым азотом (причем, судя по геометрии - против правила Красуцкого) или алкилирование (а точнее - кватернизация) дихлоридом, а потом раскрытие амидиновым азотом и рециклизация в имидазолинобезодиазепин. Если я что-то упустил - поправьте меня. Но на первый взгляд смотрится довольно логично.
maks, Вашего последнего комментария я не понял, особенно в свете того, что нужно исходить из метила.
Different Dreams
Re: 1-метил-4H-имидазо[1,5-a][1,4]бензодиазепин
Ну насчет однозначности не уверен. апример нельзя исключить циклизации в четвертичные соли хиназолиния. Или даже при получении хлорного бензоксазиниума. Мне все же больше нравится подход ChemNavigator-а, но я бы стал думать в напрвлении использования доступного 2-метилимидазола, с последующим формированием 7-членного цикла.
Если вас интересует серия для проверки биологии, то подход из бензофенона сразу фиксирует заместители. Может стоит подумать над альтернативами, например сделать амид, из него трифлат, а затем вводить второе ароматическое кольцо из бороновых кислот - так возможностей варьировать цикл будут заметно больше.
Если вас интересует серия для проверки биологии, то подход из бензофенона сразу фиксирует заместители. Может стоит подумать над альтернативами, например сделать амид, из него трифлат, а затем вводить второе ароматическое кольцо из бороновых кислот - так возможностей варьировать цикл будут заметно больше.
Re: 1-метил-4H-имидазо[1,5-a][1,4]бензодиазепин
Добрый вечер, Serty!
Какой механизм Вы предлагаете для образования указанных Вами побочных продуктов (сразу я что-то в толк не возьму, как могут образовываться соответствующие производные)?
Какой механизм Вы предлагаете для образования указанных Вами побочных продуктов (сразу я что-то в толк не возьму, как могут образовываться соответствующие производные)?
Different Dreams
Re: 1-метил-4H-имидазо[1,5-a][1,4]бензодиазепин
Masterboy, мой вам совет, если вам надо немножко вещества,
то сделайте кор без нитрогрупп,
потом поупражняйтесь в разных условиях нитрования и делитесь на колонке.
зы. я когда делал кило диазепина с триазолом, то обнаружил, что в этой тематике
ВСЕ товарищи в статьях и патентах врут на кжадом слове ))
то сделайте кор без нитрогрупп,
потом поупражняйтесь в разных условиях нитрования и делитесь на колонке.
зы. я когда делал кило диазепина с триазолом, то обнаружил, что в этой тематике
ВСЕ товарищи в статьях и патентах врут на кжадом слове ))
Кохайтеся, чорнобриві...
Re: 1-метил-4H-имидазо[1,5-a][1,4]бензодиазепин
Это так, довольно сырая мысль, но что-то вроде этого:
У вас нет необходимых прав для просмотра вложений в этом сообщении.
Re: 1-метил-4H-имидазо[1,5-a][1,4]бензодиазепин
Добрый вечер, Serty!
Не знаю, не знаю. По логике, такого не должно быть: с одной стороны перегруппировка Полоновского идет от хиназолинов к бензодиазепинам, а не обратно, а с другой - бензильные хлоры куда как более экранированы. Да и анхимерного содействия нет. А какие у Вас были варианты по поводу бензоксазина? Меня насторожила эта мысль, так как кислородов свободных нет.
Не знаю, не знаю. По логике, такого не должно быть: с одной стороны перегруппировка Полоновского идет от хиназолинов к бензодиазепинам, а не обратно, а с другой - бензильные хлоры куда как более экранированы. Да и анхимерного содействия нет. А какие у Вас были варианты по поводу бензоксазина? Меня насторожила эта мысль, так как кислородов свободных нет.
Different Dreams
Re: 1-метил-4H-имидазо[1,5-a][1,4]бензодиазепин
Бензоксазин может получится из кетона, если имдоилхлорид будет формироваться быстрее, чем кетон перейдет в гем-дихлорид. Собственно имелся ввиду кислород из кетона. Это на стадию раньше.
Вообще тут много неопределенностей, только эксперимент даст ответ. Проверить пару стадий, если повезет с первой, займет не очень много времени. К счастью это не тот случай, когда нужно проделать 10 предсказуемых, чтобы проверить спорную стадию Однако стоит посмотреть реаксис на предмет первой стадии - есть ли примеры бензофенонов с орто-ациламидными заместителями.
Вообще тут много неопределенностей, только эксперимент даст ответ. Проверить пару стадий, если повезет с первой, займет не очень много времени. К счастью это не тот случай, когда нужно проделать 10 предсказуемых, чтобы проверить спорную стадию Однако стоит посмотреть реаксис на предмет первой стадии - есть ли примеры бензофенонов с орто-ациламидными заместителями.
Re: 1-метил-4H-имидазо[1,5-a][1,4]бензодиазепин
Примеры, несомненно, есть: это все предшественники коммерчески выпускаемых успокаивающих средств бензодиазепинового ряда (за исключением, возможно, оксазепама, лоразепама, темазепама и лорметазепама - и то, в зависимости от схемы получения). Но, как справедливо заметил коллега S324, в эту химию стоит только влезть, как сразу наталкиваешься на повсеместную и беспросветную ложь! Не лукавство, а именно гнусную и гадкую ложь!
Different Dreams
- ChemNavigator
- Сообщения: 2083
- Зарегистрирован: Пт янв 28, 2005 3:02 am
Re: 1-метил-4H-имидазо[1,5-a][1,4]бензодиазепин
В каком смысле карбонил экранирован? Чем - нитрогруппами? Я так думаю, что если делать синтез при низкой температуре, то есть шанс получить имин (не задействовав хлор). Можно поставить пробный опыт с каким-нибудь простым амином (типа этиламина) и посмотреть что замещается в первую очередь.Masterboy писал(а):Во-вторых - какие условия реакции Вы предлагаете? Ароматический хлор в указанном Вами кетоне довольно реакционоспособен в условиях SNAr, а вот карбонил в нем - экранирован. Таким образом, есть основания полагать, что галоген будет замещаться аминогруппой боковой цепи.
Можно исходить из защищённого пропантриамина, например замкнуть 1,2-аминогруппы в в соотв. мочевину:Masterboy писал(а):С 1,2,3-пропантриамином - будет смесь. С имидазолином, боюсь, что тоже.
- Далее гидролиз мочевины, рециклизация с Ac2O в имидазолин и окисление.
Кто сейчас на конференции
Сейчас этот форум просматривают: нет зарегистрированных пользователей и 10 гостей