1-метил-4H-имидазо[1,5-a][1,4]бензодиазепин

форум для специалистов в области органической химии
organic chemistry issues discussion for professional scientists
Ответить
Аватара пользователя
Masterboy
Сообщения: 891
Зарегистрирован: Ср июл 28, 2010 4:01 pm

1-метил-4H-имидазо[1,5-a][1,4]бензодиазепин

Сообщение Masterboy » Ср янв 02, 2013 8:34 pm

Добрый вечер, глубокоуважаемые коллеги!
Во-первых, хочу поздравить всех с наступившим Новым 2013 Годом! :beer: А во-вторых, спросить мнения более опытных коллег по поводу построения указанной в заглавии темы следующим путем (указан в приложенном файле): насколько на Ваш взгляд это все реалистично и имеет ли смысл вообще пробовать?
Во избежание кривотолков вкратце проясню подноготную: дело в том, что снотворный препарат бензодиазепинового ряда - мидазолам, помимо своих замечательных фармакокинетических параметров (высокой биодоступности, образования стабильных водорастворимых солей, незначительного периода полуэлиминации и сравнительно малотоксичный) обладает и ещё одним важным эффектом: этот препарат довольно активный иммунодепрессант. Последнее обстоятельство является причиной частой госпитальной инфекции после хирургических операций, связанных с использованием этого средства (к слову, это обстоятельство сейчас ставит под вопрос целесообразность его использования, в целом). Иммунотропное действие, в принципе, свойственно многим 1,4-бензодиазепинам: лоразепам и диазепам - иммуносупрессоры, а феназепам, триазолам и альпразолам - наоборот, обладают некоторым иммуностимулирующим эффектом. Кроме этого, к указанному ряду производных относится и вещество с выраженным противоопухолевым действием - антрамицин. И что-то отдаленно похожее на мидазолам в его структуре есть (цитостатики и иммуносупрессоры, вообще, часто являются взаимно перекрывающимися классами веществ). Суть заключается в том, чтобы получить упрощенный аналог антрамицина с тем же физиологическим действием, но являющийся также антиэметиком (актуально с той позиции, что тошнота и рвота - верные спутники противоопухолевой терапии, а сам антрамицин - далеко не идеал, да и в синтезе - сложен).
Схема получения мидазолама, предложенная синтетиками из Hoffman La Roche - не подходит априори для веществ с нитрогруппой (-ами) в ароматическом ядре, так как они могут быть восстановлены раньше, чем нужно. В то же время, их желательно приберечь для последующей химической модификации молекулы. Вот такая преамбула. Буду признателен за консультации на обозначенную тему! :235:
P.S. Собственно, меня наиболее тревожит стадия образования гетерополицикла по реакции с 2-хлор-1,3-пропандиамином. В остальном все выглядит, как-будто бы тривиально.
У вас нет необходимых прав для просмотра вложений в этом сообщении.
Different Dreams

Аватара пользователя
S324
Сообщения: 2889
Зарегистрирован: Ср фев 09, 2005 1:11 am

Re: 1-метил-4H-имидазо[1,5-a][1,4]бензодиазепин

Сообщение S324 » Ср янв 02, 2013 9:20 pm

CH3C(O)NH c PCl5 даст имидоилхлорид в котором СН3 уже не будет, а будет смесь ClCH2, Cl2CH,Cl3C-C(CL)=N-
проверено ))
зы. мы недавно сварили похожий бензодиазепин с нитрогруппами, только вместо имидазольного кольца - триазольное.
Кохайтеся, чорнобриві...

maks
Сообщения: 14926
Зарегистрирован: Вс апр 19, 2009 3:32 pm

Re: 1-метил-4H-имидазо[1,5-a][1,4]бензодиазепин

Сообщение maks » Ср янв 02, 2013 10:33 pm

Уважаемый коллега, а можно озвучить, а лучше обрисовать Ла-Рошевскую методику
дело в том что нитрогруппы ароматические умеют маскировать через сульфилимины ,потом окислять
выходы не слишком высокие и побочников 3-4 , но если на пару грамм , то точно очиститесь
статью прилогаю , может будет и для других нитроразработчиков полезна
У вас нет необходимых прав для просмотра вложений в этом сообщении.
он химик, он ботаник-князь Федор , мой племянник

Serty
Сообщения: 8177
Зарегистрирован: Пт июл 06, 2007 12:17 pm

Re: 1-метил-4H-имидазо[1,5-a][1,4]бензодиазепин

Сообщение Serty » Чт янв 03, 2013 1:43 am

Возможно они и не нужны, ибо ТС писал:
не подходит априори для веществ с нитрогруппой (-ами) в ароматическом ядре, так как они могут быть восстановлены раньше, чем нужно. В то же время, их желательно приберечь для последующей химической модификации молекулы.
Схема конечно слишком смелая :) , помимо того о чем уже писали, не верится мне в такое создание сразу 2 циклов. Хлорамины штука коварная, азиридины там точно будут, а как они будут раскрываться... даже если хлорный исходник удалось бы сделать, на циклизации был бы жуткий компот из кучи соединений.

Аватара пользователя
ChemNavigator
Сообщения: 2083
Зарегистрирован: Пт янв 28, 2005 3:02 am

Re: 1-метил-4H-имидазо[1,5-a][1,4]бензодиазепин

Сообщение ChemNavigator » Чт янв 03, 2013 8:34 am

Касательно приведённой схемы - логичнее было бы исходить из соответствующего 2-хлорбензофенона. Тогда не понадобится ни PCl5, ни такая экзотическая вещь как 2-хлор-1,3-диаминопропан.

Аватара пользователя
Masterboy
Сообщения: 891
Зарегистрирован: Ср июл 28, 2010 4:01 pm

Re: 1-метил-4H-имидазо[1,5-a][1,4]бензодиазепин

Сообщение Masterboy » Чт янв 03, 2013 1:09 pm

Глубокоуважаемые коллеги!
Благодарю Вас за активное участие в обсуждении моего вопроса! :deal: Теперь, со своей стороны, дам комментарии по порядку.
S324, благодарю Вас за ценное замечание по поводу пятихлористого фосфора. Мне очень нравится этот хлорирующий агент, так как он очень реакционноспособен и практически не дает осечек, когда другие буксуют. В этом я убедился когда получал геминальные дихлорпроизводные из соответствующих бензофенонов. С другой стороны, как Вы верно указали, окислительный потенциал этого реагента иногда дает о себе знать. Про ацетамиды я не был в курсе, но лично наблюдал как происходит N-дезалкилирование 2-(диалкиламино)пиримидинов под действием этого реагента, а также - сталкивался с методикой где из 4-хлоранизола получали 1-(хлорметокси)-4-хлорбензол, под действием пятихлористого фосфора.
С производными триазолобензодиазепина нам не вполне по пути, ибо схема синтеза их совершенно иная (если я не ошибаюсь, Hester и соавторы синтезировали их из бензодиазепинонов, путем последовательной обработки сульфидом фосфора и ацетилгидразином). Кроме этого, вещества этого ряда, как раз, являются иммуностимуляторами (вот и замена метинового фрагмента на азот! :shock: ).
maks, я пока не вполне проникся Вашей идеей: нужно более подробно прочитать приложенную Вами статью из Arkivoc. Синтез Фрайера и соавторов подразумевает использование в качестве исходного соединения фторированного хлордиазепоксида и включает стадию восстановления нитрометилена в аминометил (литературный источник в приложенном файле). И ещё:
DOI:
http://dx.doi.org/10.1021/jo00399a029
Ну, это из серии, если у Вас отработана методика синтеза 1,4-бензодиазепинов через перегруппировку Полоновского, то, что еще хорошего можно получить на основе синтезированных продуктов. :D
Serty, говоря языком Михаила Боярского, pourquoi pas? :wink: Насчет ядерной смеси не уверен: первым должен прореагировать имидоилхлоридных хлор, затем появляется высокоосновный амидиновый фрагмент, который еще и расположен в вицинальном положении к алифатическому хлору (даже если образуется производное азиридина, то амидин его раскроет) и, наконец, под занавес, выходит геминальный дихлорид, который алкилирует оставшуюся первичную аминогруппу. Главное - дать хорошее разведение, чтобы реакции шли внутримолекулярно (то есть, приблизиться к условиям идеального раствора).
ChemNavigator, если быть до конца честным, то я не вполне понял Ваш намек, насчет предлагаемой схемы синтеза. :shuffle: Был бы признателен, за пояснения. :235: К слову, 2-хлор-1,3-пропандиамина дигидрохлорид совсем не экзотический реагент! :D Он получается обработкой эпихлоргидрина избытком аммиака с последующим образованием гидрохлорида и хлорированием пятихлористым фосфором! :wink:
У вас нет необходимых прав для просмотра вложений в этом сообщении.
Different Dreams

Аватара пользователя
ChemNavigator
Сообщения: 2083
Зарегистрирован: Пт янв 28, 2005 3:02 am

Re: 1-метил-4H-имидазо[1,5-a][1,4]бензодиазепин

Сообщение ChemNavigator » Чт янв 03, 2013 1:46 pm

Я имел в виду вот это:
Изображение

Вместо 2-метил-5-аминометил-имидазола можно взять соотв. имидазолин или даже 1,2,3-триаминопропан.

maks
Сообщения: 14926
Зарегистрирован: Вс апр 19, 2009 3:32 pm

Re: 1-метил-4H-имидазо[1,5-a][1,4]бензодиазепин

Сообщение maks » Чт янв 03, 2013 2:27 pm

я полагал что проблемы с нитро на кольце , тогда можно исходить из соответствующих метилов
он химик, он ботаник-князь Федор , мой племянник

Аватара пользователя
Masterboy
Сообщения: 891
Зарегистрирован: Ср июл 28, 2010 4:01 pm

Re: 1-метил-4H-имидазо[1,5-a][1,4]бензодиазепин

Сообщение Masterboy » Чт янв 03, 2013 3:15 pm

Добрый день, коллеги!
ChemNavigator, теперь я понял Вашу идею. С 1,2,3-пропантриамином - будет смесь. С имидазолином, боюсь, что тоже. По поводу 2-метил-5-(аминометил)имидазола есть несколько вопросов. Во-первых - как его получить по-простому? Во-вторых - какие условия реакции Вы предлагаете? Ароматический хлор в указанном Вами кетоне довольно реакционоспособен в условиях SNAr, а вот карбонил в нем - экранирован. Таким образом, есть основания полагать, что галоген будет замещаться аминогруппой боковой цепи. Кроме этого, Вы привели только одну таутомерную форму, а есть и вторая (1Н- и 3Н-имидазолы, соответственно). Наконец, нельзя исключать того, что иминогруппа в имидазоле и аминогруппа в боковой цепи замкнутся на карбонил (это, скорее, фантастика, но шанс есть).
В той схеме, которую я предложил почти нет двусмысленности. Судите сами, имидолилхлорид более реакционоспособен в реакции замещения хлора по сравнению с бензгидрилиденхлоридом, значит сначала образуется амидин. Далее возможны три варианта: замыкание имидазольного цикла, замыкание азиридинового цикла или образование азометина. Если замкнется имидазольный цикл, что очень вероятно в силу соседства хлора и амидинового фрагмента, то дальше вопрос решается риторически: образованием азометина и закрытием бензодиазепинового цикла. Если сначала образуется азометин, то дальше, опять же, должен образоваться имидазолиновй цикл. Если получается азиридин, то у него два пути: внутримолекулярное раскрытие амидиновым азотом (причем, судя по геометрии - против правила Красуцкого) или алкилирование (а точнее - кватернизация) дихлоридом, а потом раскрытие амидиновым азотом и рециклизация в имидазолинобезодиазепин. Если я что-то упустил - поправьте меня. Но на первый взгляд смотрится довольно логично.
maks, Вашего последнего комментария я не понял, особенно в свете того, что нужно исходить из метила. :dontknow:
Different Dreams

Serty
Сообщения: 8177
Зарегистрирован: Пт июл 06, 2007 12:17 pm

Re: 1-метил-4H-имидазо[1,5-a][1,4]бензодиазепин

Сообщение Serty » Чт янв 03, 2013 3:55 pm

Ну насчет однозначности не уверен. апример нельзя исключить циклизации в четвертичные соли хиназолиния. Или даже при получении хлорного бензоксазиниума. Мне все же больше нравится подход ChemNavigator-а, но я бы стал думать в напрвлении использования доступного 2-метилимидазола, с последующим формированием 7-членного цикла.
Если вас интересует серия для проверки биологии, то подход из бензофенона сразу фиксирует заместители. Может стоит подумать над альтернативами, например сделать амид, из него трифлат, а затем вводить второе ароматическое кольцо из бороновых кислот - так возможностей варьировать цикл будут заметно больше.

Аватара пользователя
Masterboy
Сообщения: 891
Зарегистрирован: Ср июл 28, 2010 4:01 pm

Re: 1-метил-4H-имидазо[1,5-a][1,4]бензодиазепин

Сообщение Masterboy » Чт янв 03, 2013 4:28 pm

Добрый вечер, Serty!
Какой механизм Вы предлагаете для образования указанных Вами побочных продуктов (сразу я что-то в толк не возьму, как могут образовываться соответствующие производные)?
Different Dreams

Аватара пользователя
S324
Сообщения: 2889
Зарегистрирован: Ср фев 09, 2005 1:11 am

Re: 1-метил-4H-имидазо[1,5-a][1,4]бензодиазепин

Сообщение S324 » Чт янв 03, 2013 4:41 pm

Masterboy, мой вам совет, если вам надо немножко вещества,
то сделайте кор без нитрогрупп,
потом поупражняйтесь в разных условиях нитрования и делитесь на колонке.
зы. я когда делал кило диазепина с триазолом, то обнаружил, что в этой тематике
ВСЕ товарищи в статьях и патентах врут на кжадом слове ))
Кохайтеся, чорнобриві...

Serty
Сообщения: 8177
Зарегистрирован: Пт июл 06, 2007 12:17 pm

Re: 1-метил-4H-имидазо[1,5-a][1,4]бензодиазепин

Сообщение Serty » Чт янв 03, 2013 5:04 pm

Это так, довольно сырая мысль, но что-то вроде этого:
У вас нет необходимых прав для просмотра вложений в этом сообщении.

Аватара пользователя
Masterboy
Сообщения: 891
Зарегистрирован: Ср июл 28, 2010 4:01 pm

Re: 1-метил-4H-имидазо[1,5-a][1,4]бензодиазепин

Сообщение Masterboy » Чт янв 03, 2013 6:18 pm

Добрый вечер, Serty!
Не знаю, не знаю. По логике, такого не должно быть: с одной стороны перегруппировка Полоновского идет от хиназолинов к бензодиазепинам, а не обратно, а с другой - бензильные хлоры куда как более экранированы. Да и анхимерного содействия нет. А какие у Вас были варианты по поводу бензоксазина? Меня насторожила эта мысль, так как кислородов свободных нет.
Different Dreams

Serty
Сообщения: 8177
Зарегистрирован: Пт июл 06, 2007 12:17 pm

Re: 1-метил-4H-имидазо[1,5-a][1,4]бензодиазепин

Сообщение Serty » Чт янв 03, 2013 6:43 pm

Бензоксазин может получится из кетона, если имдоилхлорид будет формироваться быстрее, чем кетон перейдет в гем-дихлорид. Собственно имелся ввиду кислород из кетона. Это на стадию раньше.
Вообще тут много неопределенностей, только эксперимент даст ответ. Проверить пару стадий, если повезет с первой, займет не очень много времени. К счастью это не тот случай, когда нужно проделать 10 предсказуемых, чтобы проверить спорную стадию :wink: Однако стоит посмотреть реаксис на предмет первой стадии - есть ли примеры бензофенонов с орто-ациламидными заместителями.

Аватара пользователя
Masterboy
Сообщения: 891
Зарегистрирован: Ср июл 28, 2010 4:01 pm

Re: 1-метил-4H-имидазо[1,5-a][1,4]бензодиазепин

Сообщение Masterboy » Чт янв 03, 2013 6:54 pm

Примеры, несомненно, есть: это все предшественники коммерчески выпускаемых успокаивающих средств бензодиазепинового ряда (за исключением, возможно, оксазепама, лоразепама, темазепама и лорметазепама - и то, в зависимости от схемы получения). Но, как справедливо заметил коллега S324, в эту химию стоит только влезть, как сразу наталкиваешься на повсеместную и беспросветную ложь! :39: Не лукавство, а именно гнусную и гадкую ложь! :twisted:
Different Dreams

Аватара пользователя
ChemNavigator
Сообщения: 2083
Зарегистрирован: Пт янв 28, 2005 3:02 am

Re: 1-метил-4H-имидазо[1,5-a][1,4]бензодиазепин

Сообщение ChemNavigator » Чт янв 03, 2013 7:12 pm

Masterboy писал(а):Во-вторых - какие условия реакции Вы предлагаете? Ароматический хлор в указанном Вами кетоне довольно реакционоспособен в условиях SNAr, а вот карбонил в нем - экранирован. Таким образом, есть основания полагать, что галоген будет замещаться аминогруппой боковой цепи.
В каком смысле карбонил экранирован? Чем - нитрогруппами? Я так думаю, что если делать синтез при низкой температуре, то есть шанс получить имин (не задействовав хлор). Можно поставить пробный опыт с каким-нибудь простым амином (типа этиламина) и посмотреть что замещается в первую очередь.
Masterboy писал(а):С 1,2,3-пропантриамином - будет смесь. С имидазолином, боюсь, что тоже.
Можно исходить из защищённого пропантриамина, например замкнуть 1,2-аминогруппы в в соотв. мочевину:
Изображение
- Далее гидролиз мочевины, рециклизация с Ac2O в имидазолин и окисление.

Ответить

Вернуться в «органическая химия / organic chemistry»

Кто сейчас на конференции

Сейчас этот форум просматривают: нет зарегистрированных пользователей и 10 гостей