Алкилирование 7-метокси-3,4,5,6-тетрагидро-2H-азепина

[Masterboy]

Глубокоуважаемые коллеги!
Прошу совета и консультативной помощи по реакции алкилирования 7-метокси-3,4,5,6-тетрагидро-2H-азепина 1-(хлорметил)нафталином. В итоге, необходимо получить лактам 6-[(нафталин-1-метил)амино]капроновой кислоты. Предполагаю два варианта прохождения синтеза: с элиминированием хлористого метила и образованием N-замещенного капролактама (по аналогии с реакцией Гилберта-Джонсона-Риста для алкилирования 2,4-диметоксипиримидинов) либо образование четвертичной соли. И в том и в другом случае - с последующим гидролизом.
P.S. СОПовская методика О-метилирования капролактама рекомендует диметилсульфат в бензоле. По соображениям безопасности, я бы хотел применить метилтозилат в толуоле. Был бы признателен за консультацию опытных коллег и по этому вопросу.

[Nickolas]

Может это поможет:

Простые методы N-алкилирования лактамов.djvu

[maks]

толуол вроде не хуже бензола для данной цели

[Serty]

Не понял зачем такие сложности. Капролактам и так нормально алкилируется, можно с Cs2CO3, но это медленно. С NaH много быстрее. Через лактимный эфир имеет смысл это делать если алкилгалид хитрый, функцинализованный. А с нафтилметилхлоридом то зачем...

[Masterboy]

Добрый вечер, коллеги!
Во-первых, благодарю Вас за участие в обсуждении моего вопроса! Nickolas, Вам спасибо за литературный источник: прежде с ним не сталкивался.
Serty, хорошо, а если речь идет про 9-(хлорметил)антрацен, про бензгидрилхлорид, про 9-хлорфлуорен? Ваше замечание остается в силе для этих веществ?

[Masterboy]

Сейчас посмотрел еще раз эту статью: интересно, будет ли сказываться эффект катиона в данном случае? Калиевая щелочь не очень вдохновляет тем, что тащит воду в реакционную массу, а с ней - возможность гидролиза, как лактама, так и алкилирующего агента. При учете химической природы требуемых алкилирующих агентов брать их в избытке тоже не вполне вариант. Если бы можно было использовать в качестве основания полученный in situ димсил-литий или димсил-натрия, не опасаясь конкурентного алкилирования кислорода в молекуле лактама, тогда было бы то, что нужно!

[Serty]

С этими плохо будет однако Мое утверждение относилось к конкретному приведенному примеру. Но не уверен, что и с лактимным эфиром все будет гладко. Впрочем не пробовал

[Masterboy]

Хорошо, а что Вы скажете про влияние катиона?

[Serty]

Если говорить о лактимном методе, то там нет оснований вовсе и я не понимаю вопрос.
Если же вы о щелочи, то я с этого и начал - что-бы не было проблем с гидролизом, проще использовать NaH, можно димсил-Na, но выход на вторичных галидах как правило весьма скромный. Названные вами по крайней мере весьма активные А влияние катиона в этом случае... не думаю, что оно будет большим.
Кстати о гидролизе - может имеет смысл как раз гидролизовать, проалкилировать, и заново зациклизовать? С такими объемными заместителями, проблемы диалкилирования будут минимальны. Правда насколько хорошо пойдет циклизация...

[maks]

С этими плохо будет однако Мое утверждение относилось к конкретному приведенному примеру. Но не уверен, что и с лактимным эфиром все будет гладко. Впрочем не пробовал

почему ? тот же бензил собственно

[Serty]

почему ? тот же бензил собственно

Пробовал, на бензгидриле выход существенно ниже чем на обычных бензилах. Видимо из-за стерики. Впрочем у меня объект был немного позамысловатее - защищенный азакапролактам.

[Masterboy]

Кстати о гидролизе - может имеет смысл как раз гидролизовать, проалкилировать, и заново зациклизовать? С такими объемными заместителями, проблемы диалкилирования будут минимальны. Правда насколько хорошо пойдет циклизация...

Доброе утро, Serty!
Боюсь, что такой подход будет более трудоемким. Кроме этого, в селективности процесса я также уверен не до конца (с первичными аминами вообще бывает много неожиданных трудностей, например - сдваивание с отщеплением аммиака).

[Serty]

Возможно, это я так в качестве предположения Вообще на мой взгляд начинать нужно с прямого алкилирования в разных условиях. Единственное - DMSO не очень хорошо в этом процессе - побочных многовато, окисляет оно алкилгалиды. Из бензгидрил точно изрядное количество бензофенона получается. Мне больше нравится смесь THF-DMF. В чистом THF NaH ведет себя вяловато, а чистый DMF обрабатывать сложнее. 10% последнего обычно приемлемо.

[S324]

мы разные цикламиды алкилировали межфазно бензол/КОН(40%) кипячение.
получалось около 10~15% продуктов О-алкилирования, от которых хорошо отмывались на колонке.

[Masterboy]

Глубокоуважаемые коллеги, из всего сказанного выше я делаю для себя следующие выводы:
1. В силу амбидентности соли амида, алкилировать его через соль не буду, так как неизвестных и рисков слишком много.
2. Провести эксперимент с триметилсилил-замещенными производными, как посоветовал коллега Nickolas, видится целесообразным и с этого, пожалуй, надо будет начать.
3. По поводу получения 2-метокси-производного и его кватернизации, как я понял, личного опыта у коллег, принявших участие в дискуссии - нет, поэтому, будем нарабатывать свой. Плюс, попрошу соответствующей информации в разделе химические базы данных.
Всем коллегам, оставшимся неравнодушными к моему вопросу, еще раз хочу сказать большое спасибо!

[Serty]

Да, вот после поста S324 подумалось - многое зависит еще и от цели. Одно сделать 10-100мг в библиотеку или на биологию, другое если нужно нарабатывать десятки, или сотни грамм. Разовая это задача, или отработка процесса.