Оцените возможность формилирования

[Alex05]

Есть ли шанс отформилировать сие чудное вещество с помощью LDA+дальнейшая обработка диметилформамидом. Стоит ли защищать аминогруппу? Может кто-то делал подобное или есть какие-то соображения?

[ChemNavigator]

А почему Вы считаете что пиридиновое кольцо будет металлироваться именно в это положение? И аминогруппу однозначно придётся защищать (причём оба её водорода) - т.к. она тут же обменяется с LDA на Li.

[Alex05]

При синтезе исходного стартовал с 4-хлорпиридина. Он селективно отформилировался LDA/DMF в 3 положение, хоть и с небольшим выходом. Какую защиту посоветуете? Предполагалось Бок и затем обработка двумя эквивалентами LDA, потом ДМФ. Наверное придется подбирать опытным путем?

[Serty]

ИМХО, ни малейшего шанса. Даже пробовать не стоит. 3-хлоропиридин литируется в орто к галогену, здесь же этого нет. С зашишенным амином есть хороший шанс пролитировать рядом с азотом.

[maks]

это да, но почему не Вильсмаер, предварительно защитив амин на всякий пожарный?

[tixmir]

это да, но почему не Вильсмаер, предварительно защитив амин на всякий пожарный?

А Вильсмаер там пойдет? Это же пиридин, и сильных доноров нет.
Имхо, литироваться будет во 2-е положение.

[Alex05]

Вильсмаер даже не рассматривался, сам не верю что пойдет. А примеры через литирование в 3 положение в реаксисе есть. Есть в реаксисе и примеры литирования-потом формилирования во второе положение, но большинство, когда 3-е занято, или второе активировано. Выхода все равно нет, буду пробовать. Исходник-то уже наварен )))))). Чисто хоть ради интереса.

[mercaptan]

А если стартовать из 5-метил-4-хлорпиридин-3-карбонитрила (или его деривата по метильной группе, спирта, скажем, или замаскированного какого-нить альдегида, чтобы только с метилгидразином не реагировал), чтобы без всякой литий-органики потом обойтись... а в конце перевести метильную (или иную) группу в альдегидную...

[mercaptan]

... либо же из Вашего сабжа попробовать сделать нужный 6-пиридон (хотя не факт, что 2-пиридон тоже не будет получаться - на этот счет был небольшой опыт!! при окисилении 3-производных пиридина получались исключительно 6-пиридоны!!), затем перевести его в 6-хлорпроизводное, заформилировать и убрать хлор...
Хотя, довольно тяжковато все это...

[mercaptan]

хорошая статейка по принципам конструирования сложных молекул...

Код: Выделить всё

http://dx.doi.org/10.1039/b821200g

[Alex05]

А если стартовать из 5-метил-4-хлорпиридин-3-карбонитрила (или его деривата по метильной группе, спирта, скажем, или замаскированного какого-нить альдегида, чтобы только с метилгидразином не реагировал), чтобы без всякой литий-органики потом обойтись... а в конце перевести метильную (или иную) группу в альдегидную...

Уже думал о чем-то таком, но с метилом (или чем-то)нет исходника. Интересно , а с помощью SeO2 метил окислился в мягких условиях(например SeO2\вода \диоксан), а то у меня с селеном опыт только при адских условиях (больше 200с, без растворителя). Боюсь такой субстрат этого не вынесет. Да и надо заново начинать, а уверенности в последней стадии нет-
А за статью спасибо, ознакомлюсь обязательно.

[mercaptan]

По-видимому, можно исходить из сравнительно недорогого 3,5-лутидина, т.к. 5-метил-3-пиридинкарбоновая к-та дорогая
5-Бром(хлор)-3-метилпиридин тоже кажется привлекательным... из него при кипячении с CuCN в пиридине можно, вероятно, выйти сразу на соотв. нитрил.

Метильные группы в пиридинах окисляются SeO₂ в кипящем пиридине или диоксане, но только те, что находятся во 2-м и 4-м положениях ядра, причем окисление можно остановить на стадии образования альдегида:

Ann.,613(1),153-170(1958).

[maks]

ну когда идет формилирование часто предугать сложно
бывают такие кадры формилируются , что непонятно с чего
другой момент, а пробромировать-должно идти в 3 позицию ,потом Гриньяр и метилформат
конечно много вопросиков ,по поводу амина

[ChemNavigator]

При синтезе исходного стартовал с 4-хлорпиридина. Он селективно отформилировался LDA/DMF в 3 положение, хоть и с небольшим выходом. Какую защиту посоветуете? Предполагалось Бок и затем обработка двумя эквивалентами LDA, потом ДМФ. Наверное придется подбирать опытным путем?

Ну, я так думаю что если Ваш продукт будет металлироваться/формилироваться в нужное положение, - то чем Бок на азоте лучше формила, который туда сядет с 2 экв. LDA? Или надо защищать оба водорода аминогруппы, или вообще не защищать, а потом гидролизовать N-формил.
А из 4-хлорпиридина Вы как его получали? В частности, цианогруппу в 3 положение как вводили?

[mercaptan]

А из 4-хлорпиридина Вы как его получали? В частности, цианогруппу в 3 положение как вводили?

... Он селективно отформилировался LDA/DMF в 3 положение, хоть и с небольшим выходом...

По-видимому, -CHO --> -CH=NOH --> -CN ...

[Alex05]

Некоторое время назад стартовал с 4-хлорникотиновой. Хлорангидрид---амид с водным аммиаком в ТГФ----нитрил кипячением амида с хлорокисью фосфора.
В этот раз кислоты не было, поэтому продукт получал по схеме (тов. mercaptan абсолютно прав )
Литирование ЛДА 4-хлорпиридина\обработка ДМФА- Получил процентов 40 3-альдегида. Далее с него оксим. С оксима нитрил и дальнейшая циклизация с метилгидразином.
На 1 стадии 4-хлорпиридин селективно отформилировался в 3 положение, хоть и выход не ахти. Поэтому была надежда, что и на этой стадии пойде туда же.

[mercaptan]

Если бы иметь 5-Br-производное, повесить один Boc на азот, затем жахнуть двумя эквивалентами BuLi и заформилировать с послед. снятием защиты, то, по-видимому, сработало бы... ... или, как предложил выше коллега maks, через Гриньяр.
Интересно, а из 4-аминопиридина можно сделать соотв. 3,5-дибромпроизводное?

[Serty]

...Литирование ЛДА 4-хлорпиридина\обработка ДМФА- Получил процентов 40 3-альдегида. Далее с него оксим. С оксима нитрил и дальнейшая циклизация с метилгидразином.
На 1 стадии 4-хлорпиридин селективно отформилировался в 3 положение, хоть и выход не ахти. Поэтому была надежда, что и на этой стадии пойде туда же.

Можно было бы попробовать защитить альдегид, и литировать второй раз вводя второй аьдегид. Хотя есть сомения - ацеталь может сменить региоселективность, и тогда вышел бы моноацеталь 4-хлорпиридин-2,3-диальдегида
Вариант не из пиридина: ацетондикарбоксилат с DMADMF, затем PMB-NH2. С полученного пиридона PMB сносится TFA. Получается диамид с аммиаком. Обработка POCl3 дает 4-хлорпиридин-3,5-дикарбнитрил. Циклизация с метилгидразином, а потом ломать голову чем восстановить нитрил в альдегид.

[maks]

вот статья по прямому формилированию , продухт 15- 80%

[Serty]

maks, это для данного субстрата не подойдет - здесь литирование идет за счет координации с кислородом карбонила пивалоила. А его то в нужное место и не пристроишь...