Органеги борюццо с гриппом

[VOVAN CIR]

Нам как-то во времена птичьего гриппа предлагали делать сабж + еще одну новую структурку через рингклоузинг, но не договорились

[ole]

Спасиба!

[Cherep]

Че-то я не пойму... Файл залил, а картинки не видно

пофиксено

[Cherep]

Нам как-то во времена птичьего гриппа предлагали делать сабж + еще одну новую структурку через рингклоузинг, но не договорились

А злоупотребление RCM в ретросинтетическом анализе до промышленного метода ещё реже доводит, чем CC-ing.

[ChemNavigator]

Кстати, посмотрел я ещё раз схему Роше. Обратите внимание, конечный продукт там содержит обе аминогруппы (NH2, NHAc) в цис-положении, а они вроде должны иметь транс-конфигурацию. Может этот цис-продукт тоже активен?

Еще не помешает в эту хиральную защитную группу ввести сильные акцепторы, еще больше облегчающие элиминирование (например, трифторметильные группы).

Не могу с этим согласиться. Сложность и стоимость синтеза в этом случае только возрастёт, а результат будет нулевым: между трифторметилом и атомом азота (который Вы предлагаете активировать) расположена цепочка из 3-х других атомов: CF3-C(..)-O-C(O)-N
- на таком расстоянии эффект CF3-группы уже не будет ощущаться.

Есть другой способ сделать азот более акцепторным и элиминируемым - это сделать его четвертичным. В этом случае сильные реагенты типа NaHMDS или LDA не понадобятся - достаточно будет того же этилата/пентоксилата натрия, или даже триэтиламина (подробнее об этом см. далее по тексту).

Что касается фторорганики, то, по моему глубочайшему убеждению, это - экотоксикант и редкостная дрянь, которая потом будет столетиями плавать, не разлагаясь, в реках, морях и океанах, включаясь в жизненные циклы самых различных организмов. Только представьте, скольким миллиардам живых существ (разного уровня организации) этот трифторметил отравит жизнь за все эти столетия? Как говорится, берегите природу - мать Вашу. Она у нас одна, а химия - подождёт.

Во-вторых делать азиридин из такого нитрена занятие весьма не благодарное, лучше воспользоваться методом Аткинсона (из N-аминохиназолинона и окислителя), с последующим удалением заместителя на азоте (по-моему по снимают литием в жидком аммиаке).

А почему не взять более простой (и опробованный) способ с AcNHBr?? И ещё, Вы уверены, что Li в жидком аммиаке (на Вашей схеме) не восстановит двойную связь при сложноэфирной группе?

В общем, с учётом всех высказанных замечаний предлагаю ещё одну схему, из N-бензилпирролла (см. рис). Расщеплять зеркальные изомеры в этом случае можно будет на любой стадии - хоть сразу после реакции Дильса-Альдера (побочный продукт можно будет снова разложить и вернуть в цикл).
Но у этой схемы есть слабое место - при гидрировании на конечной стадии могут восстановиться не только бензилы, но и двойная C=C-связь. Так что, придётся или подбирать селективный катализатор, или же одновременно присоединять тот же пентоксилат по дв. связи, а затем удалять его (см. вторую картинку).

[OrganicChemist]

Обратите внимание, конечный продукт там содержит обе аминогруппы (NH2, NHAc) в цис-положении, а они вроде должны иметь транс-конфигурацию. Может этот цис-продукт тоже активен?

Да, заметил - ерунда какая-то.

Не могу с этим согласиться. Сложность и стоимость синтеза в этом случае только возрастёт, а результат будет нулевым: между трифторметилом и атомом азота (который Вы предлагаете активировать) расположена цепочка из 3-х других атомов: CF3-C(..)-O-C(O)-N
- на таком расстоянии эффект CF3-группы уже не будет ощущаться.

Это не факт, что не будет ощущаться (достаточно сильный акцептор). Есть примеры его использования в качестве W-группы и на большом удалении от реакционного центра. Можно попробовать и без нее, если амид-ион не захочет отщепляться, тогда можно ввести. Что касается охраны природы - да, трифторметильная группа является фармакофорной во многих лекарственных веществах (но в синтезе этот асимметрический индуктор не выбрасывают, а используют ПОВТОРНО)

Есть другой способ сделать азот более акцепторным и элиминируемым - это сделать его четвертичным. В этом случае сильные реагенты типа NaHMDS или LDA не понадобятся - достаточно будет того же этилата/пентоксилата натрия, или даже триэтиламина

Да, должно пройти (основание слабое -перегруппировка Соммле-Хаузера мало вероятна). Лучше алкоголят взять.

И ещё, Вы уверены, что Li в жидком аммиаке (на Вашей схеме) не восстановит двойную связь при сложноэфирной группе?

Есть очень высокая вероятность, сто восстановит - ненасыщенные карбонильные соединения такая система восстанавливает до насыщенных. Думаю, можно ожидать подобного и для эфипрв акриловых кислот.

Расщеплять зеркальные изомеры в этом случае можно будет на любой стадии - хоть сразу после реакции Дильса-Альдера (побочный продукт можно будет снова разложить и вернуть в цикл).

Ретро реакцию Д-А имеете ввиду? Не так просто это.

Но у этой схемы есть слабое место - при гидрировании на конечной стадии могут восстановиться не только бензилы, но и двойная C=C-связь.

Да, эта защита не подойдет. Даже на отравленном катализаторе эта двойная связь раньше восстанавливается и получается восстановленный продукт с бензильной защитой.

[OrganicChemist]

Обе эти схемы отбирают у 2-й предложенной Вами схемы элегантность. Начинается возня многостадийная (эта же возня с п-метилтиофенолом уменьшает красоту схемы Hayashi)

[ole]

И ещё, Вы уверены, что Li в жидком аммиаке (на Вашей схеме) не восстановит двойную связь при сложноэфирной группе?

Есть очень высокая вероятность, сто восстановит - ненасыщенные карбонильные соединения такая система восстанавливает до насыщенных. Думаю, можно ожидать подобного и для эфипрв акриловых кислот.

Согласен с Вами полностью, не учел этого момента...
Покопался в литературе и нашел вариант удаления остатка с азиридинового атома азота с использованием системы SmI₂ / MeONa в 2 стадии. Сей метод был описан в статье:
Atkinson,... TL, 2002, Vol. 43, P.2083-2085

[ole]

По поводу использования AcNHBr для генерации нитрена...
Есть у меня подозрения, что получатьтся наряду с требуемым веществом будут и продукты С-Н внедрения, под карбоксильный остаток например... Поэтому данный вариант мне и не нравиться... Для этого я и придлежолил использовать в данной схеме нитреноид, а не сам нитрен в чистом виде.

[OrganicChemist]

Покопался в литературе и нашел вариант удаления остатка с азиридинового атома азота с использованием системы SmI₂ / MeONa в 2 стадии.

Это ужасно дорого !

будут и продукты С-Н внедрения, под карбоксильный остаток например...

Это какие?

[ole]

Покопался в литературе и нашел вариант удаления остатка с азиридинового атома азота с использованием системы SmI₂ / MeONa в 2 стадии.

Это ужасно дорого !

Ну не без этого Нада порыться есче...

будут и продукты С-Н внедрения, под карбоксильный остаток например...

Это какие?

Собственно атака нитрена по альфа-углероду с образованием соот. аминокислоты...

[Cherep]

ole,
не стоить цитривать весь пост собеседника, отвечая при этом на 5% его объема.

[ChemNavigator]

Насколько я понял, при присоединении по дв. связи AcNHBr образует не нитрены, а присоединяет фрагменты ACNH- и Br-, - которые затем уже отдельно замыкаются в цикл под действием основания. Кстати, кто-нибудь знает по какому механизму он присоединяется - по радикальному или по ионному? Если по ионному, то что является катионом, а что анионом?

И ещё - я прочитал, что N-бензилпирроллы (в отличие от N-Boc-замещённых) не вступают в реакцию Дильса-Альдера. Так что варианты с их применением отпадают.

[ole]

Насколько я понял, при присоединении по дв. связи AcNHBr образует не нитрены, а присоединяет фрагменты ACNH- и Br-, - которые затем уже отдельно замыкаются в цикл под действием основания.

Если вы имеете ввиду вариант как у Кори, то там катализируемое кислотой Льюиса присоединение, кажется бромид олова был...

[suprachemister]

еще нашел случайно парочку схем синтеза Тамифлю...
в книжке The Art of Drug Synthesis by Douglas S. Johnson and Jie Jack Li (Hardcover - Jul 9, 2007)
p. 116-127

The Art of Drug Synthesis by Douglas S. Johnson and Jie Jack Li (Hardcover - Jul 9, 2007).pdf

еще классный обзорчик по методам синтеза от Chemical Review

Synthetic Approaches to the Neuraminidase Inhibitors.pdf

[chemist]

Сегодня по зомбоящику сказали, что Тамифлю уже становится неактуальным - в США всё больше больных заражены новым, мутирующим AH1N1, который резистентен к Тамифлю. Сказали, что химики всего мира должны срочно синтезировать аналоги, а биомедики быстренько делать скрининг, но вот что делать, если скорость мутации будет выше скорости организации новых производств? . По моему, на этот грипп надо просто забить - есть чеснок, пить вотку и не ходить в толчею, да и не настолько уж он даёт выше статистику смертности, чем обычные гриппы прошлых лет. Панику подняли деятели ВОЗ, которые, оказывается, кормятся взятками от фармкорпораций, вложивших бешенные миллиарды в науку, а кризис им смял всё ожидаемые прибыли.

[Cherep]

Журноламеры с зомбоящики перепили воттки?
Chemist, при всём уважении, amik предупреждал про политику? Мы тут вместо бидонов со спиртом меряемся знаниями о стереоспецифичных и стереоселектиных органических реакциях. А вы чего пропаганду развели?
Впрочем, уподоблюсь вашему слогу. В CCCР технологию "плоского" Арбидола то толком не освоили. А вы хотите молекулу с 3-мя хиральными центрами... гы, это вам не пиперазины.

З. Ы. Чеснок рулит.

[OrganicChemist]

И ещё - я прочитал, что N-бензилпирроллы (в отличие от N-Boc-замещённых) не вступают в реакцию Дильса-Альдера.

Где прочитали?

Собственно атака нитрена по альфа-углероду с образованием соот. аминокислоты...

Насколько я знаю, нитрен присоединяется к енольной форме сложного эфира. Эта реакция идет значительно медленнее, чем присоединение к "готовой" С=С связи. Думаю, что тут побочного процесса опасаться не стоит.

В Organic Letters новый синтез Tamiflu из D-рибозы:

Efficient Formal Synthesis of Oseltamivir Phosphate (Tamiflu) with Inexpensive d-Ribose as the Starting Material
Hiroshi Osato, Ian L. Jones, Anqi Chen and Christina L. L. Chai

Код: Выделить всё

 http://dx.doi.org/10.1021/ol9024716      

P.S. Увы, доступа у меня нет

[Cherep]

[Cherep]

Synthetic Approaches to the Neuraminidase Inhibitors Zanamivir (Relenza) and Oseltamivir Phosphate (Tamiflu) for the Treatment of Influenza

Javier Magano*

Pfizer Global Research & Development, Eastern Point Road, Groton, Connecticut 06340
Chem. Rev., 2009, 109 (9), pp 4398–4438