Об эпоксидировании N-замещенных 2,5-дигидро-1Н-пирролов

[Masterboy]

Глубокоуважаемые коллеги!
Пишу с тем, чтобы поинтересоваться, не доводилось ли кому-то из Вас получать производные 2,3-эпоксипирролина? Меня интересует окислитель или окислительная система, позволяющая селективно переводить этиленовую связь в эпоксид, без окисления атома азота. В этой связи, очень смущают пероксиды. Единственное, что доводилось делать самому из родственной химии - эпоксидировать 2-винилпиридин: реакцию проводил с использованием NBS в уксусной кислоте (образование бромгидрина) с последующим замыканием эпоксидного цикла водным раствором карбоната натрия. Синтез великолепен (воспроизводимый выход чистого вещества 58-66%), продукт крайне нестабильный и при комнатной температуре быстро осмоляется (по-видимому, за счет реакции поликонденсации, катализируемой пиридиновым остатком в молекуле), при перегонке может разлагаться со взрывом. Смущает то, что в этом объекте кратная связь - терминальная. В этой связи, для N-алкилированного или арилированного дельта-3-пирролина образование бромгидрина особых сомнений не вызывает, а вот замыкание эпоксидного цикла, как мне кажется, может вызвать осложнения. Не знаю, быть может существует какой-нибудь "хитрый" пероксидный окислитель (MCPBA или какой-либо иной реагент), который можно использовать для этих целей?
Буду очень признателен за консультацию компетентного в данной проблематике химика-синтетика.

[maks]

обьяснения длительные и не вполне ясные
Вам нужно это ?
если да , то бромогидрин замыкать по моему самое то, почему Вас терзают сомнения ?
перкислоты амин окислят

[chemist-s]

Азот, конечно, окислится первым, да и эпоксиаминчег стремненький - чуть нуклеофила хлебнет и ага . Если это не конечный продукт, то азот надо защищать от окисления, например... окислением же , можно и пробензилировать, а потом бензил снять гидрированием.

[Masterboy]

Добрый вечер, maks!
Думаю, что не все так просто. Вторичный бром куда менее предрасположен к нуклеофильному замещению, чем первичный (равно, как и бензильный). В этой связи, вполне возможно, что с данным продуктом будет происходить преимущественно реакция элиминирования, не приводящая к образованию целевого эпоксида. В этом то и заключается проблема. Кроме этого, мне известен ряд примеров, когда при наличии более оксидолабильных групп, чем третичный азот, надкислоты или раствор пергидроля в уксусной кислоте не приводят к образованию N-оксидов. Проблема в относительной оксидолабильности третичного азота и этиленовой связи в конкретных условиях с конкретным окислителем. Именно поэтому, я и интересуюсь мнением специалиста в этом узком вопросе.

[Masterboy]

Добрый вечер, chemist-s!
Возможно, Вы имели в виду защитить азот бензоилированием? Бензил тут вряд-ли поможет, если не подобрать условия, может получиться N-оксид.

[Masterboy]

Да и выбирать защиту для азота тоже необходимо весьма аккуратно, так как при снятии большинства известных защитных групп в реакцию может вступить эпоксидный фрагмент.

[chemist-s]

Да и выбирать защиту для азота тоже необходимо весьма аккуратно, так как при снятии большинства известных защитных групп в реакцию может вступить эпоксидный фрагмент.

Конечно вступит куда попало
Так это у Вас конечный продукт или будут еще какие-нибудь превращения?

[maks]

делал из именно таких бромогидринов , все были вторичные и бром и спирт , реагент дегидроброминации был - DBU
так что элиминирование не было совсем
комнатная температура ,24 часа , выходы нормальные , реакция чистая, растворитель не помню точно много лет назад были эти синтезы, ТГФ , скорее всего
если будет почему то упрямиться, подогреть градусов до 50

[Vittorio]

коллега Masterboy, а не хотите обратить внимание на пероксикарбиминовые кислоты RC(=NH)OOH? они более мягкие и менее электрофильные в целом, чем пероксикислоты, легко генерятся из нитрила и перекиси водорода? продукт восстановления - амид, среда почти нейтральная и эпоксид не валится. При необходимости можно буферировать фосфатнм буфером или там поташом или ацетатом.. Электрофильность у них прямо зависит от акцепторности заместителя R. Думаю, здесь можно подобрать окислитель/условия, чтоб и амин цел остался, и связь проэпоксидировалась, и эпоксид не повалился. Вообще, хитрых эпоксидирующих агентов- вагон в прицепом. Есть пара неплохих монографий по данному вопросу - Касьян/Сеферова/Оковитый "Алициклические эпоксидные соединения,Методы синтеза" и Дрюк-Карцев-Войцеховская "Оксираны ...(многа букав) перокидное эпоксидирование". Если еще не ознакомились, то рекомендую.

[StYV]

Есть еще книга "Е.Н. Прилежаева. Реакция Прилежаева".
Там кроме окисления по двойным связям рассматривается окисление по азоту и сере надкислотами.
С уважением StYV.

[Masterboy]

Доброе утро, коллеги!
Спасибо Вам за столь живую реакцию на мой запрос! Со своей стороны хочу написать следующее: производное 2,3-эпокипирролидина (точнее - ряд таких веществ), являются целевыми веществами. Более того, в одном из таких объектов, азот пирролидинового цикла связан с положением 2 пиридинового и полоением 3 1,2,4-триазинового циклов. В этой связи, продукты еще и водорастворимы (правда, лишь некоторые). Что касаемо DBU - надо попробовать, но я не знаю, maks, были ли у Вас карбоциклические бромгидрины или речь идет о вторичных алифатических производных? В любом случае, спасибо Вам за рекомендацию: DBU есть в наличии! Проблема в том, как потом как отделить DBU от целевого продукта, он ведь тоже амин?
Также выражаю глубокую признательность коллегам Vittorio и StYV за ссылки на литературу: надо будет поднять и внимательно прочитать. По правде говоря, я никогда систематически не занимался эпксидированием (за исключением частных случаев), поэтому не знаком с соответствующими источниками. Вот насчет пероксиимидовых кислот я читал в Organic Synthesis: там есть такая методика окисления циклогексена. Причем, они сильно акцентируют на том, что необходимо добавлять именно гидрокарбонат калия, а не натрия, так как выход в последнем случае снижается. В этом свете, не может ли эта реакция оказаться капризной? Буду признателен за комментарии по указанным вопросам.

[maks]

В этой связи, продукты еще и водорастворимы (правда, лишь некоторые). Что касаемо DBU - надо попробовать, но я не знаю, maks, были ли у Вас карбоциклические бромгидрины или речь идет о вторичных алифатических производных? В любом случае, спасибо Вам за рекомендацию: DBU есть в наличии! Проблема в том, как потом как отделить DBU от целевого продукта, он ведь тоже амин?

были карбоциклические , почти как у Вас , правда без азота
если на азот навесить гидрофобную группу ,то от DBU
можно отмыться водой

[Masterboy]

Добрый вечер, maks!
Спасибо Вам за совет! Думаю, что в самом деле попробую. Но и идею с прямым окислением не хотелось бы забрасывать.

[StYV]

Эпоксидировали соединения с двойной связью, содержащие третичный азот мононадфталевой кислотой. Похоже реакция шла сначала через образование соли (выпадал осадок, вернее масса становилась мутной), затем прозрачной. Титрование МНФК показывало, что процесс проходил за 10-20 минут. Продукт был частично растворим в воде, рм нейтрализовали бикарбонатом и подсаливали хлоридом натрия, далее экстрагировали. Выход был порядка 60-70%. Азот не затрагивался.
С важением StYV.

[Masterboy]

Добрый вечер, StYV!
Спасибо за Ваши комментарии! Это Ваш личный опыт или Вы цитируете процедуру из литературного источника? Просто хотелось бы уточнить детали проведения процесса: температуру, соотношения реагентов, растворитель, время реакции и другие?

[StYV]

Личный опыт. Исходник в ТГФ, МНФК в эфире при комнатной температуре. Реакция идет с разогревом, учтите. Соотношение подбирайте сами до оптимального. Контролировать процесс, отбирая пробу и выливать в 10% иодид калия. Через 30 минут титровать тиосульфатом, конец обесцвечивание, еще лучше добавить раствор крахмала.
С уважением StYV.

[Masterboy]

Добрый вечер, StYV!
Один из коллег по форуму сегодня прислал мне публикацию с эпоксидированием родственного третичного алкениламина. Дело в том, что там указывается, что мононадфталевая кислота приводит к образованию N-оксида, практически не затрагивая кратную связь в системе ацетон - хлороформ - эфир. В то же время, окисление трифторнадуксусной кислотой в смеси трифторуксусной кислоты и ацетонитрила, а также - смесью 100%-ной муравьиной кислоты и 80%-ного пероксида водорода, приводит именно к эпоксидированию, без окисления атома азота. В этой связи у меня есть к Вам нескромный вопрос, возможно ли,что замена растворителя на смесь эфира и ТГФ (Ваш случай) приводит к такому радикальному изменению направления реакции окисления?

[ShredMaster]

если не хотите возиться с подбором условий, то лучше всего делать амидный азот и эпоксидировать mCPBA (делали так на аналогичном Boc защищенном пиперидине). Еще коллеги говорили что можно подобрать условия так чтобы перкислоты третичный азот не трогали, но ссылку вряд ли смогу быстро найти.
очевидно может помочь банальное протонирование азота (т.е. к примеру проведение реакции в TFA, как у вас написано).

насчет Orgsyn, воспроизводил их методику с карбонатом калия (за неимение гидрокарбоната), все получалось, правда от реакции к реакции выход скакал от 20 % до 70 % на одном субстрате.

[Masterboy]

Добрый вечер, ShredMaster!
Спасибо за Ваши комментарии! Как я понял, пассивирование основности азота (за счет солеобразования или перевода в амидную функцию) - залог региоселективного окисления этиленовой связи. Надо подбирать подходящий вариант. А вот насчет методики из Organic Synthesis у меня опыт был более плачевный, чем у Вас. Пытались эпоксидировать (причем на днях) таким образом норкамфен, и даже гидрокарбонат калия взяли под это дело, но синтез провалился, за счет гетерофазного характера процесса. Получилась какая-то дрянь, хотя, казалось бы, пи-связь в норкамфене очень напряженная и должна легко разрываться.

[ShredMaster]

пассивирование основности азота - залог региоселективного окисления этиленовой связи.

по крайней мере это надежно без вопросов.

а с норборненом что? исходник выделили или смолу?