Реакция Хека, неполная конверсия

[sylvio]

Уважаемые коллеги,

возник вопрос по неполной конверсии исходников после длительного проведения реакции приведенной на схеме. В чем может быть причина и что делать? Выход сейчас около 20 %.

[Cherep]

а реакция именно на этих субстратах описана?
пмсм, пиридин может ингибировать

[sylvio]

Нет, проводиться по аналогии с описанной для 4-бромопиридин производного. Может пиридин с альдегидной группой связывает палладий образуя стойкий пятичленный цикл? То есть да, такое впечатление, что катализатор ингибируется.

[Cherep]

хелаты они такие.
а альдегидная группа хороший комплексообразователь?
в ацеталь может тогда превратить?

[sylvio]

по-идее не слишком сильный, но кто его знает... А насчет ацеталя идея хорошая, спасибо.

[gugu]

2-пиридинкарбоновые кислоты - сильные коплексоны для переходных металлов. И если ацетат палладия окислил альдегид, то у Вас в смеси образовался сильный каталитический яд. Это предположение.

[Cherep]

о!

[suprachemister]

небольшое сравнение: реакция Хека в микроволновке 2 часа, на плитке 4 дня...

мой альтернативный вариант синтеза целевого продукта:
сначала по аналогии с этим

REACT1.PNG

потом эстер восстановить до спирта LAH, и спирт потом окислить в альдегид, например CrO3

[Lexx]

Альдегиды для палладий-катализируемых реакций лучше не оставлять, переводить в ацеталь.

[Phobos]

Я тоже за ацеталь, хотя иногда бывает, что активность ароматического брома сильно выше на кольцах с электроноакцепторными группами.
По поводу альтернативного пути - можно вместо сложноэфирной группы взять нитрил, тогда его можно легко и чисто восстановить до альдегида с 1 экв. ДИБАЛа.

[maks]

минуточку, а основание какое то было использовано ? на схеме нет

[Serty]

Альдегиды для палладий-катализируемых реакций лучше не оставлять, переводить в ацеталь.

Не замечал , не скажу за реакцию Хека, но в Сузуки они как правило не мешают. Часто использовали альдегиды как в бромиде, так и в бороновой кислоте. С другой стороны 2-пиридинальдегид, как уже отмечали, может связываться с палладием, так что случай специфический.

А чем вызван выбор DMF как растворителя? При 100 нагреве он склонен давать кучу неприятностей, и я его рассматриваю как растворитель только если растворимости не хватает, а у вас по моему оба компонента хорошо растворимы.

В Reaxys есть всего один пример , с данным бромидом, и они использовали PtBu3 .

Ну а в первую очередь я бы проверил достаточно ли инертна атмосфера реакции. Этой весной бились - у одной получается Сузуки, у другого нет. Выяснилось что получалось в боксе с азотом, а другой работал на столе с аргоном, а он по качеству не очень .

[sylvio]

Всем отозвавшимся - спасибо!
Альтернативный путь не подходит, т.к. есть эти субстраты, и потом, сдается мне, чем больше стадий, тем меньше выход целевого вещества... Альдегиду предстоят еще две реакции и какой будет выход в конце неизвестно... Склоняюсь к ацеталю. Сейчас попробую приготовить и потом поставлю на ночь Хека, посмотрим что из этого получится.

минуточку, а основание какое то было использовано ? на схеме нет

Я тоже удивлялся, почему нет основания в оригинальной методике, но потом пришла мысль что субстрат и продукт выступают в его роли. Альтернативный синтез с 5 екв NEt3 ничего не меняет, реакция не идет до конца как и прежде, а на TLC вижу несколько дополнительных пятен. Может проблема в основании и стоит пробовать K2CO3, хотя триэтиламин вроде как классика для реакции Хека и вряд ли разница будет такая уж разительная. Как думаете?

[sylvio]

А чем вызван выбор DMF как растворителя? При 100 нагреве он склонен давать кучу неприятностей, и я его рассматриваю как растворитель только если растворимости не хватает, а у вас по моему оба компонента хорошо растворимы.

Советуете диоксан?

[Serty]

Да. Мы обычно с него начинаем.

[maks]

внешнее основание обязательно нужно
тут уж Вам придется поиграться: K2CO3,хорошая опция , но в разных системах везде свои особенности может диизопропилетиламин ,опции с растворителем тоже есть ну такие как Диметилацетамид
а вообще Хеки бывают капризные, получите 60-70% уже нормально
расскажите про результаты пожалуйста

[Rancid]

Вы это в научных или препаративных целях делаете? Если второе, то возьмите катализатор 1+ эквивалент, должно помочь. Если загрузки позволяют. В любом случае это будет быстрее и дешевле, чем дополнительные стадии типа перевода в ацеталь. А основание, если есть, попробуйте AgF.

[sylvio]

В препаративных. Согласен с вами, если через ацеталь выход не улучшится, добавлю избыток катализатора.
А чем обусловлен выбор AgF? Не будет травить дополнительно катализатор и окислять альдегид наподобие реакции серебряного зеркала?

[Rancid]

честно незнаю почему, в какой-то момент вся лаборатория стала использовать AgF, выходы во 90% случаях были выше, чем с другими основаниями. Для всех типов Pd coupling. Даже некоторые неидущие ранее реакции стали получаться. Вобщем ничего не обещаю, просто советую попробовать) Он стоит правда как PdAc2, не поташ конечно. Но оптимизацию по основанию любой новой реакции всегда начинаем с AgF теперь. Насчёт альдегида - не знаю, не пробовал.

[sylvio]

Так понимаю, Ag+ связывает Br- в нерастворимый AgBr и сдвигает реакцию вправо. По идее, TlF должен обладать тем же эффектом, ведь TlBr тоже очень мало растворим, но в то же время Tl+ не окислитель. Жаль, нет под рукой, попробовал бы.
Такой вопрос.
HBr + AgF = AgBr + HF. То есть, все равно остается кислота, хоть и слабая. Вы еще карбонат, ацетат или NEt3 добавляете?
И еще, вы берете эквимолярное к бромиду кол-во AgF или избыток?