Восстановление стерически затрудненного кетона

[Serty]

Столкнулись с проблемами восстановления кетона в спирт на одном из производных N-Cbz-3-R-3-R'-7-azaspiro[3.5]nonan-1-one. В отличие от других производных при восстановлении NaBH4 получается смесь диастереомеров 3:7 и метода разделения пока подобрать не удалось. Selectride не работает вовсе - похоже он просто не может подлезть к кетону NaBH(OAc)3-AcOH в одном из опытов дал продукт при использовании бешенных избытков, но результат не воспроизводится. Похоже нужен восстановитель сходный по силе с NaBH4, стерически нагруженный, но в меньшей степени чем Selectride. Сталкивался ли кто-нибудь с подобной проблемой?

[Phobos]

Можно попробовать DIBAL.
Еще одна стратегия заключается в том, чтоб сперва закомплексовать кетон с какой-то диастереомерной кислотой Льюиса. Она сможет к нему подойти только с одной стороны и тем самым закроет эту сторону от атаки гидрида. Иногда подобный хелатный комплекс долго болтают, дабы сдвинуть равновесие в нужную сторону, и только потом добавляют восстановитель. Если везет, то он выпадает в осадок, его фильтруют и пускают дальше в реакцию.
Но подбор подходящего реагента - довольно долгий и муторный процесс. Еще проблема в том, что у Вас и так достаточно других потенциальных координационных центров.

[Serty]

То что это процесс долгий мы уже поняли Нам еще повезло, что производные с R,R'=H, OAlk восстанавливаются в цис(RSA) с прекрасной селективностью. Этот же с R,R' = Me, OMe заупрямился. Интересно не будет ли какая нибудь кислота Льюиса комплексоваться сразу с CO и OMe. Впрочем вряд ли - покрутил модельку, далековаты они друг от друга.
Будем пробовать.

[anatoliy]

NaBH(OAc)3-AcOH в одном из опытов дал продукт при использовании бешенных избытков, но результат не воспроизводится.

Я столкнулся с такой проблемой, но в других реакциях. Собака была зарыта в растворителе. Попробуйте пробники на все условия и растворители, описанные в обзоре по этому реагенту.

[Blucher]

По аналогии совету Phobos'а: повесить пространственнозатруднённую кислоту льюиса, например которая генериться из дибала и ортодитретбутилфенола, а затем уже фигачить боргидрид или лаг, ну или просто пространственно затруднёную защиту повесить (ОPiv, TBS). Тогда вы получите продукт атаки противоположной AlkO (особенно если просто OH). А с каким-нить боргидридом цинка получили бы обратный результат.

Ну а всякие CBS восстановители в вашем случае были бы тоже весьма полезны, правда варятся они не в одну стадию((

[S324]

Catecholborane + CBS

Код: Выделить всё

http://www.organic-chemistry.org/chemicals/reductions/catecholborane.shtm

[ChemNavigator]

А может взять восстановитель типа изопропилата алюминия, где вместо изопропила стоит остаток опт. активного спирта - Al(O-CH*R-CH3)3.

[Serty]

Извиняюсь, был несколько неточен, меня интересует диастереоселективность, а не энантиоселективность . Так, что нужды в хиральных спиртах нет. Пока мыслится подобрать несколько более объемный восстановитель чем NaBH4, но мнее обемный чем сеоектрид. Из того, что назвали будем пробовать DIBAH, некоторые бораны. Проверим также LiBHEt3. Насчет алкоксиаланов начнем с готового RedAl-а и LiBH(OtBu)3. Вещества пока хватает, пробовать можно долго

[Phobos]

Ну, такой вещи, как double induction никто не отменял. Не знаю, как оно по-русски называется, когда стереоселективность определяется двумя факторами. Так что хиральный спирт вполне может усилить первоначальную диастереоселективность (а может и ослабить:))

[Serty]

Это да, но начинать стоит с того, что попроще

[Upstream]

А может, переход к боргидридам с более объёмистыми катионами что-то даст? Тетраалкиламмоний какой-нибудь (вплоть до бензилцинхонидиния, если его хиральность будет работать в нужном направлении). Слабосшитый или макропористый анионообменник в боргидридной форме? Можно поиграть с другими полимерными вариантами боргидрида, скажем, на основе поливинилового спирта или полиакриловой кислоты, т.е. сделать аналоги алкоксиборгидридов и ацетоксиборгидридов.

меня интересует диастереоселективность

Не понял: что же - совершенно неважно, который из диастереомеров будет селективно получаться?

[NIKI]

Я тоже склоняюсь к алкоксидам алюминия, но только в случае если конечные диастереомерные спирты достаточно различаются по энергии.
Это легко можно посчитать каким-нибудь из методов ab initio (естественно в виде комплекса с Аl). Если разница будет 3 ккал и больше, тогда смело
используйте, так как восстановление по Меервейну-Пондорфу-Верлею должно идти к термодинамически более стабильному продукту, поскольку процесс обратимый.

[ChemNavigator]

... восстановления кетона в спирт на одном из производных N-Cbz-3-R-3-R'-7-azaspiro[3.5]nonan-1-one.

А можно формулу?

[Serty]

Можно:

[ChemNavigator]

Так он же циклобутановый, должен легко восстанавливаться. Изопропилат алюминия должен по идее сработать селективно, из-за координации алюминия со стороны OMe, но будет ли это тот же изомер который нужен?
А вообще, я бы пожертвовал карбоксибензильной (CBz) защитой и попробовал бы восстановить незащищённый продукт - тем же NaBH4 или даже как. гидрированием и т.п. Защитную группу потом можно вернуть.

[Upstream]

А вообще, я бы пожертвовал карбоксибензильной (CBz) защитой и попробовал бы восстановить незащищённый продукт - тем же NaBH4 или даже как. гидрированием и т.п. Защитную группу потом можно вернуть.

Теоретически - можно, но практически... Восстановительное аминирование вроде бы как никто пока ещё не отменял? Особенно когда оно нежелательно.

In theory, there is no difference between theory and practice. But, in practice, there is. /J.L.A. van de Snepscheut/

[ChemNavigator]

Если Вы имеете в виду внутримолекулярное восст. аминирование, то там получается, что азот кольца должен сначала атаковать карбонил "сбоку" (а потом ещё образовать C=N+ связь в голове моста), Вы уверены, что это возможно?
Если речь идёт о межмолекулярном восст. аминировании, то в крайнем случае на азот можно повесить формильную или ацетильную защиту, они не будут создавать особых стер. препятствий.

[Phobos]

CBZ и так висит достаточно далеко от кетона, никаких препятствий для атаки карбонила он не создает. На порядок меньше, чем метил с метокси.

[Serty]

А вообще, я бы пожертвовал карбоксибензильной (CBz) защитой и попробовал бы восстановить незащищённый продукт - тем же NaBH4 или даже как. гидрированием и т.п. Защитную группу потом можно вернуть.

Теоретически - можно, но практически... Восстановительное аминирование вроде бы как никто пока ещё не отменял? Особенно когда оно нежелательно.
In theory, there is no difference between theory and practice. But, in practice, there is. /J.L.A. van de Snepscheut/

Пожалуй это мы попробуем. Я имею ввиду каталитическое восстановление, ибо с NaBH4 скорее всего будет тоже самое, что и с защитой - Cbz далеко от кетона, и вряд ли оказывает влияние. Только надо в книжках порыться - с каталитическим восстановлением кетонов я до сих пор имел дело только как с побочным процессом . Насчет восстановительного аминирования - мы пробовали запускать такие кетоны в эту реакцию, и оказалось, что со вторичными аминами они не реагируют, даже с пирролидином. С первичными - пожалуйста, а вот со вторичными ни-ни, даже следов в LCMS нет. Впрочем когда не надо, все может быть... по известным законам

[Phobos]

Да, кстати, тут уже упоминали этот момент: если Вы хотите получить стереоселективность за счет хеляции реагента или кислоты Льюиса с метокси-группой, то надо работать в р-рителе, не имеющем подобных координационных групп. То есть борогидрид в этаноле - заведомо проигрышный вариант. ЛАГ в ТГФе - тоже. DIBAL при минусах в толуоле или ДХМ - это может сработать.