Помогите разобраться с стереохимией реакции

[waxman]

Здравствуйте уважаемые коллеги. Стереохимия всегда была моим слабым местом, посему прошу помочь разобраться с полученными результатами. Изучалась реакция диамина (точнее азогетериланилина) с ангидридами камфановой и 1,3-циклопентандикарбоновой кислоты. Камфановую кислоту получал сам окислением L-камфоры потом переводил в ангидрид, ангидрид 1,3-циклопентандикарбоновой кислоты мне дали, кроме названия на нем ничего не написано (на торговых площадках продается только ангидрид цис-1,3-циклопентандикарбоновой кислоты , возможно это он). Реакция проводилась нагреванием в уксусной кислоте, катализаторов нет. Результаты следующие в случае реакции с камфановым ангидридом на LCMS один пик, в ЯМР-спектре сигналы не удвоенны. По РСА точно установлена региоселективность реакции. В случае реакции с 1,3-циклопентандикарбоновой кислотой на LCMS два пика с одинаковой площадью и молекулярной массой соответствующей продукту, в 1Н ЯМР спектре сигналы удвоенны. Других исследований не делал. Сделал следующие выводы: в случае с ангидридом камфановой кислоты скорее всего имею смесь энантиомеров, а в случае с ангидридом 1,3-циклопентандикарбоновой кислоты смесь четырех диастереомеров которые являются двумя энантиомерными парами за счет чего и раздвоение. Проведено по три реакции с разными заместителями в гетерильном фрагменте, все воспроизводится.
Вопросы:
1. Правильны ли мои выводы о продуктах?
2. Если ответ на первый вопрос да, то как объяснить что в случае с камфановым ангидридом образуется энантиомерная смесь, а с 1,3-циклопентандикарбоновым диастереомерная? Это может быть связано с тем что в одном случае реакция идет по одному СО фрагменту, а во втором по двум?
3. Если ответ на первый вопрос нет, то какие дополнительные исследования надо провести чтоб во всем разобраться?
Заранее благодарен.

[Гесс]

у обоих кислот/ангидридов по 2 хиральных атома (хотя 1,3-циклопентандикарбоновая и симметрична), при этом один из атомов гарантирвоанно R а другой S. У циклопентановой они эквивалентны и неразличимы (мезоформа), а у камфоры различны но так как камфора у вас природная, то и изомер всего один, мне лень считать поэтому я чисто условно назову R-метил,S-водород (может быть наоборот но нам счас не суть важно).
В вашей реакции новые хиральные центры не образуются а старые не исчезают. Рацемизацию исключаем.
В результате, приняв что ваш диамин ахиральный, ваш продукт с камфановой - один единственный изомер с заранее известной стереохимией. Никакой смеси изомеров. Кстати еще и оптически активный.
В случае циклопентановой несколько сложнее. S-сторона и R-сторона реагируют идентично поэтому продуктов как бы два - R-гетарил,S-карбоновая, и S-гетарил,R-карбоновая. НО! Эти продукты зеракльно симметричны, а следовательно неразделимы на нехиральной колонке, имеют одинаковые физические свойства и идентичный ЯМР.
Если бы мы говорили о смеси цис- и транс-1,3-циклопентандикарбоновых кислот то действительно было бы 4 энантиомера (две диастеомерные пары) дающие 2 пика во всем. Но транскислота неспособна дать ангидрид.

[ChemNavigator]

Это может быть связано с тем что в одном случае реакция идет по одному СО фрагменту, а во втором по двум?

Скорее всего да, из-за этого.
Если рассмотреть циклопентан с двумя различными заместителями в 1,3-положениях, которые расположены в цис-положении друг к другу (A и B по одну сторону плоскости кольца), то возможно 2 таких изомера (диастереомера).
С камфановой кислотой образуется 1 изомер, т.к. метил препятствует раскрытию ангидрида с этой стороны.

[rombach]

Там вроде центр при азоте, нет? Эта банановая связь в "гетериле" снизу что означает, кто тут ясновидец? Пиразол там или может морфолин?

[Гесс]

Это может быть связано с тем что в одном случае реакция идет по одному СО фрагменту, а во втором по двум?

Скорее всего да, из-за этого.

Только эти фрагменты хемо и региоэквивалентны.

Если рассмотреть циклопентан с двумя различными заместителями в 1,3-положениях, которые расположены в цис-положении друг к другу (A и B по одну сторону плоскости кольца), то возможно 2 таких изомера (диастереомера).

Да, но они идентичны по физическим и химическим свойствам (И отличаются от двух диастериомеров образующихся если любой заместитель вывернуть на противоположную сторону, эти 2 диастереомера эквивалентны между собой). Это как бы общее правило:
R,R = S,S но не тождественнен R,S который зеркален S,R.

[waxman]

Там вроде центр при азоте, нет? Эта банановая связь в "гетериле" снизу что означает, кто тут ясновидец? Пиразол там или может морфолин?

Там триазиновый фрагмент, в любом случае в исходном анилине стереоцентров нет.

[Phobos]

В обоих случаях Вы начинаете из цис-ангидрида, после открытия ангидрида получается 1,3-цис-дизамещенное циклопентановое производное. В незамещенном кольце, видимо, возможна эпимеризация через протон альфа к карбоксилу и получается смесь двух диастереомеров. В случае камфановой кислоты енолизация в этом месте невозможна из-за метила, и образовавшийся после открытия ангидрида аддукт уже дальше не эпимеризуется.
Интереса ради можете попробовать открыть ангидрид в нежных условиях (хлороформ, 0 С, 1 экв. триэтиламина) и посмотреть именно на стереохимию протонов альфа к карбоксилу и амиду (не знаю, закроется ли спонтанно амид в имидат в таких условиях). Если разделение протонов на спектре хреновое, попробуйте взять концентрацию побольше и быстро снять C-NMR - увидите, сколько карбоксилов в смеси.
И еще вопрос - региоизомеры по двойной связи имидата там возможны? Что там за гетероциклы?

[waxman]

Спасибо огромное уважаемые коллеги что откликнулись. Я прилагаю структуры и ЯМР одной из них (соотношение сигналов 55/45). Вопрос к коллеге Fobos, правильно ли я понял Ваше предложение по енолизации (направление А) и насколько реальным является альтернативный путь (направление B)? Я так понимаю что если было возможно напривление B, то диастереомеры я бы видел и на камфановом. Метил поправил.

[Гесс]

на последней картине у первого продукта потерян метил

Если там идет рцемизация то это нарушает введенное мной условие но дает 2 диастереомерные пары

[Phobos]

Гесс, это не рацемизация, а эпимеризация, продукты диастереомерны
Да, мое предположение именно такое. Скорее, конечно, эпимеризация идет не через экзоциклическую двойную связь, а образующуюся в кольце. И да, по механизму Б, видимо, она не идет.
Попробуйте изменить условия на более нежные.

[waxman]

Циклизуется только при кипячении в уксусе в данном случае около 5 часов. А с ангидридом транс-1,2-циклогександикарбоновой по ТСХ реакция идёт около 20 часов.

[Гесс]

Гесс, это не рацемизация, а эпимеризация, продукты диастереомерны

Продукты диастереомерны, но вот какое слово употреблять - я зуб не дам.
Это эпимеризация потому как изменение конфигурации происходит только по одному атому (что подтверждается только тем что путь Б с камфановой не идет).
Но происходит не выворот всех молекул в обратную конфигурацию, а получение из чистого RS примерно равной смеси RS и RR, что я бы таки называл рацемизацией данного центра. Это наверное некорректно по ИЮПАК но имхо достаточно интуитвно.
ИМХО на химизм наши термины мало влияют.

Можно попробовать разделить продукты циклопентановой кислоты (но не факт что оно готово раскристаллизоваться). Или сварить соль хирального амина которая на ВЭЖХ должна дать уже 4 пика (для R амина - RRR, RSR, SRR, SSR, конфигурация амина дана последней буквой), но это так себе доказательство эпимеризации.

[Phobos]

Да не надо циклизовать, только убедитесь, что в момент открытия ангидрида есть только один стереоизомер.

[Гесс]

Да не надо циклизовать, только убедитесь, что в момент открытия ангидрида есть только один стереоизомер.

(2 зеркальных энантиомера).
Ну и че вы так докажете? Что до циклизации продукт 1 а после циклизации - 2, но при этом утверждать что второй возникает с противоположной от циклизации стороны чисто за счет выворота карбоксигруппы? Это уже неплохое утверждение но не связанное напрямую с эпимеризацией.

[Phobos]

Рацемизация - это именно получение смеси энантиомеров из одного или обогащенной смеси. То есть упор на то, что термодинамически оба продукта рацемизации эквивалентны.
Здесь получилось примерно 1:1 (45:55), видимо, это термодинамическое соотношение (времени на нее было достаточно) диастереомеров в данном растворителе.
А у меня тут забавный вопрос возник. В условиях, приведенных ТС - какой азот первым реагирует с ангидридом? Первичный анилиновый или вторичный...хм, не знаю, как его назвать...пусть, скажем, будет гидразиновый, из фрагмента N-N? Охарактеризован ли первичный аддукт?
И в связи с этим предположение - а если гидразиновый NH сперва в анион превратить на холоду? Тогда после открытия ангидрида у нас на втором карбоксиле тоже будет анион, а эпимеризация альфа к аниону идет гораздо хуже, чем альфа к свободной кислоте.

[Phobos]

Ну и че вы так докажете? Что до циклизации продукт 1 а после циклизации - 2, но при этом утверждать что второй возникает с противоположной от циклизации стороны чисто за счет выворота карбоксигруппы? Это уже неплохое утверждение но не связанное напрямую с эпимеризацией

.
Ну да, именно так. А почему не связано с эпимеризацией? Эпимеризация именно и проходит рядом с карбоксилом во время циклизации на другой стороне. Если бы она проходила со стороны циклизации, то ТС получил бы ее и с камфорным производным.
Можно поизвращаться - взять цис-1,3-диметил-1,3-циклопентандикарбоновую кислоту, тоже симметричную. Убедиться, что с ней будет получаться один продукт.
P.S Ну и конечно, присутствие второго энантиомера для каждого диастереомера тут постулировано и сомнению не подлежит.

[Гесс]

Ну да, именно так. А почему не связано с эпимеризацией? Эпимеризация именно и проходит рядом с карбоксилом во время циклизации на другой стороне. Если бы она проходила со стороны циклизации, то ТС получил бы ее и с камфорным производным.

Тогда было бы идеально найти условия в которых реализуется только чтото одно из двух - или эпимеризация или циклизация. При этом неважно будет ли у ТС два нециклизованных продукта или один циклизованный.

[Phobos]

Ну, как бы цели ТС мы не знаем. Есть ли какие-то целевые продукты или просто изучение реакции.

[waxman]

Цель изначально была получить вещества для биологических исследований. Изначально целью был продукт конденсации с камфановым ангидридом и его гипогликемическая активность. Диссер то у меня на фармацевтические науки не на химические, да и по образованию я провизор. Есть такая штука http://www.pharmencyclopedia.com.ua/art ... 32/diakamf, вобщем от нее и отталкивался. По ангидриду 1,3-циклопентандикарбоновой кислоты я работать не планировал, но коллега с Днепра презентовал, я подумал почему бы и нет. Получил результаты и призадумался, очень не люблю когда что-то не могу понять, пытаюсь разобраться если не получается прошу коллег помочь. Кстати на продукте конденсации с камфановым гипогликемическая активность подтвердилась http://base.uipv.org/searchINV/search.p ... escription. По продуктам первичного ацилирования там однозначно по анилину, например получены циклические имиды с фталевым ангидридом, в ряде случае на ямре и ЖХМС в смеси видели недоциклизованое вещество (когда с растворителями игрались), и хоть его и не выделяли могу с 99% вероятностю сказать что реакция идет по анилиновому азоту.

[Phobos]

Ну тогда поделите изомеры препаративкой, кристаллизацией или обычной хроматографией, проверьте активность смеси и каждого по отдельности - если будет интерес к свойствам вещества, можно думать дальше, как получить в чистом виде. А если оба изомера бесполезны, то не надо и сил тратить.