Новости химической науки > Органический дайджест 273

В этом номере дайджеста: первый коммерциализуемый синтез (+)-эритромефлохина; соединения для лечения диабета II типа; синтез 9-замещеных ксантенов с помощью конденсации аринов с орто-гидроксихалконами; синтез флавонов из салицилового альдегида и ацетофенона и нуклеофильное присоединение арилацетиленов к ароматическим кетонам.

Коммерчески доступный и известный уже 40 лет препарат для лечения и профилактики малярии мефлохин представляет собой рацемическую смесь, активным лекарственным веществом в которой является лишь один стереоизомер из четырех, а остальные могут быть причиной нежелательных побочных эффектов. В 2009 году были начаты работы в области клинических исследований возможностей фармацевтически активного стереомера – (+)-эритромефлохина, однако для этого требуется разработка больших количеств целевого соединения.

Рисунок из Org. Process Res. Dev. 2012, 16, 461

Бриант (R. Bryant) с соавторами разработал первый имеющий практическое значение синтез целевого энантиомера – (+)-эритромефлохина. Исследователи использовали катализируемое рутением асимметрическое гидрирование пиридилкетона, приводящее практически к количественному образованию карбинольного интермедиата с энантиомерным избытком 96%. Для высокого выхода и высокой степени асимметрии реакции необходимо молярное соотношение HCO₂H to Et₃N, равное 5:2.

Заключительный этап синтеза целевого соединения заключался в гидрировании пиридинового цикла над палладием на угле, приводящее к образованию (+)-эритромефлохина с высоким выходом и энантиомерным избытком, превышающим 98%.

Рисунок из J. Med. Chem. 2012, 55, 3756

Сахарный диабет II типа характеризуется высоким содержанием глюкозы в крови, связанным с недостаточной секрецией инсулина. Используемые для лечения диабета II типа сульфонилмочевины стимулируют непрерывное выделение инсулина, независимо от содержания глюкозы в крови, что может вызывать у пациента гипогликемию. Таким образом, существует необходимость в разработке лекарственных препаратов, которые бы способствовали секреции инсулина, зависящей от уровня глюкозы в крови.

Результаты последних исследований показывают, что агонисты рецептора GPR40 могут инициировать секрецию инсулина, зависящую от содержания глюкозы в крови и, следовательно, могут быть перспективами инсулинотропными препаратами.

Ранее были найдены агонисты рецепторов GPR40, однако благодаря их высокой цитотоксичности, их структуру было решено оптимизировать. Так как цитотоксичность вещества может быть связана с его липофильностью, исследователи получали гидрофильные препараты и измеряли их цитотоксичность.

Было обнаружено, что положение 4’ бифенильной системы – наилучшее место для введения полярной группы, позволяющее понизить цитотокичность препарата, сохраняя при этом его способность блокировать целевые рецепторы. Оптимизация заместителей в этом положении позволила получить соединения, содержащие в 4’-положении полярную сульфоновую группу (соединение 53 на схеме) [2].

Исследования полученного соединения показывают, что оно является агонистом рецепторов GPR402, обладая при этом незначительной цитотоксичностью, оно понижает уровень глюкозы в крови, понижая при этом риск развития гипогликемии. Эксперименты на крысах показали, что полученное соединение не приводит к развитию побочных эффектов и, таким образом, может стать перспективным препаратом для лечения диабета II типа.

Рисунок из Tetrahed. Lett., 2012, 53, 2202; DOI: 10.1016/j.tetlet.2012.02.072

Ричард Ларок (Richard C. Larock) с соавторами сообщает о том, что реакция o-(триметилсилил)арилтрифлатов, CsF и o-гидроксихалконов представляет собой общий и эффективный метод синтеза 9-замещенных ксантенов, обладающих интересными биологическими свойствами [3].

Авторы предполагают что реакция протекает через стадию тандемной межмолекулярной нуклеофильной атаки арина фенолятом, образующимся из халкона, с последующим внутримолекулярным присоединением по Михаэлю. Введение основного карбоната цезия увеличивает эффективность реакции.

Рисунок из Tetrahed. Lett., 2012, 53, 2355; DOI: 10.1016/j.tetlet.2012.02.108

Абдеш Кумар (Abdhesh Kumar) предлагает удобный и простой метод синтеза флавонов, которые могут быть интересны с точки зрения медицинской химии [4].

2-Гидроксихалконы, образующиеся при конденсации ацетофенона и салицилового альдегида, вступают в реакцию окислительной циклизации при нагревании в присутствии каталитических количеств йода, что позволяет получать флавоны различной структуры, не используя растворитель. Исследователи синтезировали 11 соединений с выходами от хороших до отличных, а также предложили механизм образования целевых соединений.

Рисунок из Tetrahed. Lett., 2012; DOI: 10.1016/j.tetlet.2012.02.058

Лин Сонг (Ling Song) разработал протекающий в мягких условиях, эффективный и не требующий применения переходных металлов метод нуклеофильного присоединения арилацетиленов к ароматическим кетонам различного строения [5].

Реакция протекает в присутствии каталитических количеств тетрабутиламмонийхлорида и твердого KOH в ТГФ. В результате реакции можно получить ароматические третичные пропаргиловые спирты с хорошими и отличными выходами.

Обзоры недели: в Synlett опубликован обзор, посвященный реакциям циклизации 1,1-ацеталей бис(триметилсилокси)кетенов [6]; в Synthesis – обзор, посвященный тандемной трансформации нитрилов в N-гетероциклические соединения [7].

Источники: [1] Org. Process Res. Dev. 2012, 16, 461; [2] J. Med. Chem. 2012, 55, 3756; [3] Tetrahed. Lett., 2012, 53, 2202; DOI: 10.1016/j.tetlet.2012.02.072; [4] Tetrahed. Lett., 2012, 53, 2355; DOI: 10.1016/j.tetlet.2012.02.108; [5] Tetrahed. Lett., 2012; DOI: 10.1016/j.tetlet.2012.02.058; [6] Synlett, 2012, DOI: 10.1055/s-0031-1290490; [7] Synthesis, 2012; DOI: 10.1055/s-0031-1290814

метки статьи: #кинетика и катализ, #медицинская химия, #органическая химия, #органический синтез, #элементоорганическая химия