conformational issue _ new attempt

[YuraM]

Дорый день, Коллеги,
опять спрашиваю про конформационный поиск для металлоорганики. Не появилось ли чего-то нового, что может считать такие комплексы? Я уже не думаю о полуэмпирике, надо молекулярная механика, но чтобы делала такой поиск автоматически.
Пробовал marvinscetch. что-то считает, но например, квадратное плоское строение координационного центра запросто искажает. Может кто-знает как там можно фиксировать к.ц.? Да, поле там dreiding (это вообще "trustable" force field?)... что приходит на ум - это сохранить 1000 таких "неправильных" конформеров - потом mopac single point - потом - первые 100 по энергии - mopac optimization (PM6)..
Вообще есть какие-то идеи?

[amge]

Я уже не думаю о полуэмпирике, надо молекулярная механика, но чтобы делала такой поиск автоматически.

Наверное, только в ММ подобный поиск и возможен. Посмотрите TINKER. Это свободная программа, и, вроде, в нем это есть (возможная проблема -- подходящее силовое поле).

На марвине тоже не стоит ставить крест. Очень удобно нарисовать молекулу и тут же ее посчитать. Силовое поле там сейчас действительно примитивное, хотя для обычной органики и ничего. И я спрашивал у них на форуме -- они планируют сделать, чтобы было MMFF, неясно только, когда.

Напустить на найденные конформеры полуэмпирику -- очень здравая мысль. Я тоже об этом думал. Тем более что после квантовой химии скорее всего многие конформеры превратятся в один, и, кстати, еще одна проблемка -- в автоматическом режиме отсеивать дубли.

Успехов!
Просьба -- сообщите, пожалуйста, о результате (я тоже заинтересован).

[Marxist]

Тем более что после квантовой химии скорее всего многие конформеры превратятся в один, и, кстати, еще одна проблемка -- в автоматическом режиме отсеивать дубли.

Вы реально считаете это серьёзной проблемой? А почему, если не секрет?

[amge]

Вы реально считаете это серьёзной проблемой? А почему, если не секрет?

Я и не говорю, что это серьёзная проблема, - "проблемка". Но тем не менее она есть, и заключается в следующем.
Не знаю как в других программах, умеющих конформационный анализ, но марвин (возможно, в нем алгоритм дурной) для достаточно развесистой молекулы выдает очень много (100+) конформеров. Уже на этой стадии не все они уникальны (попадаются энантиомеры), а после оптимизации квантовой химией число уникальных конформеров еще уменьшается. Вообще, это хорошо, что уникальных конформеров становится меньше, но как из нескольких одинаковых оставить только один? Считать одинаковыми те, у которых совпадают энергии? Не надежно. IMHO, правильно было бы разбить конформеры на группы с почти одинаковыми энергиями, и внутри каждой группы проводить сравнение геометрий (каждый с каждым). Вручную это муторно, долго и (в случае меня) чревато ошибками (ведь одинаковые конформеры могут быть по разному ориентированы и занумерованы, замаешься их вертеть, чтобы можно было сравнить визуально, особенно когда молекула большая и тем более, если попадаются оптические изомеры). Нужен софт. В принципе, у меня он "почти" есть, но, может есть уже полностью готовое решение (не в составе коммерческих программ)?

Впрочем, это я про марвин. Но вполне может оказаться, что тот же тинкер проводит конформационный анализ более адкватно, и тогда проблемы не будет.

[Marxist]

На самом деле кластеризовать малые молекулы умеют многие программы, правда, не всегда опенсорсные, но зачастую предлагающие возможность получения некоммерческих лицензий. Например, fconv.

[amge]

Marxist, спасибо большое! Действительно, судя по описанию, fconv -- самое то.

[YuraM]

Извините, это ссылка на програму конф поиска или нет?

Мой браузер не рекоммендует мне открывать эту страницу..

[YuraM]

кстати, даже после полуэмпирики для marvin sketch , я бы не очень доверял результатам. Допустим, комплекс имеет плоское квадраное строение координационного центра. Но этот марвин или , быть более точным, dreiding FF, его искажает.. и генерирует конформеры.. или вообще, мне надо цис, а оно делает транс и все тут, так как нет ф-ции заморозки.. написать скрипт который пошдет 1000 mopac jobs - это не сложно, не сложно даже будет потом как-то проанализировать результаты.. но можно ли доверять такому поиску? А как вообще люди отсеивают конформеры до кв химии? Я видел ссылки только на Spartan, но он платный..

[Marxist]

Извините, это ссылка на програму конф поиска или нет?

Мой браузер не рекоммендует мне открывать эту страницу..

Там просто сертификат страницы надо принять. Только если вы ждёт от неё конформационного поиска, это не ваш вариант, она умеет просто кластеризовать соединения по rmsd

[amge]

Реализовал в первом приближении свою задумку про отсеивание лишних конформеров.

Программа (ниже есть на нее ссылка) берет молекулярно-механический набор конформеров (или пытается генерировать его из единственной структуры, если заданы соответствующие опции), удаляет неуникальные, оставшиеся оптимизирует полуэмпирикой и снова удаляет неуникальные.

Для удаления неуникальных конформеров пробовал fconv, но он поступает слишком кардинально: например, все конформеры пентана считает одним. Поэтому пока использую собственный софт.

Предварительное тестирование показывает, что когда исходный набор конформеров получен с помощью Marvin Sketch, дублей (очень) много. Напротив, Tinker выдает почти уникальные конформеры. Кроме того, Marvin Sketch старается охватить как можно более широкий диапазон структур, а Tinker работает работает в узком диапазоне, но "тщательно". В итоге эти две программы друг друга дополняют. Интересно было бы попробовать другие генераторы конформеров, но у меня ничего больше нет.

Некоторые примеры

Код: Выделить всё

количество        гептан        ц-гептан      декалин     
конформеров  tinker msketh  tinker msketh tinker msketh 

начальное      30     23      2      13      1    161   
                                                        
уникальных     30     21      2       5      1    118   
                                                        
уникальных     25     18      2       3      1     15   
после mopac                                             

Программа

[Marxist]

Означает ли это, что марвин генерирует и цис-, и транс-декалин? Или разница в чём-то другом?

[amge]

Означает ли это, что марвин генерирует и цис-, и транс-декалин? Или разница в чём-то другом?

Да, именно так, цис-, и транс-декалин (хотя, конечно, конформерами их можно назвать с большой натяжкой).

[amge]

Фантазия Marvin Sketch при поиске конформеров потрясает воображение! Так, для соединения 4А из одной давней темы он умудрился изобрести не только первые две структуры (при этом Tinker ограничился только самой первой), но и третью!

mol.gif

[Yu/2]

он умудрился изобрести не только первые две структуры (при этом Tinker ограничился только самой первой), но и третью!

mol.gif

ОМГ. Фигассе конформер...

[Marxist]

Это с водородами так?

[amge]

Да, с водородами (красные атомы - кислороды). На самом деле Marvin Sketch выдает огромное множество структур, в том числе и совсем диких. Поэтому пользоваться им для поиска конформеров напрямую практически нереально. Но после оптимизации каждой из них полуэмпирикой и удаления дублей становится уже приемлимо, оставшиеся структуры имеют право быть нарисованными (что и сделано, по одной из каждой группы).

[YuraM]

Добрый день,

1. какую программу в Tinker вы использовали? SCAN?
2. Относительные энергии конформеров, где они ближе к полуэмпирике или DFT, в Tinker или Marvin?

[amge]

1. какую программу в Tinker вы использовали? SCAN?

Да. Пробовал еще monte, но она мне (с умолчаемыми параметрами) ничего хорошего не выдала.

2. Относительные энергии конформеров, где они ближе к полуэмпирике или DFT, в Tinker или Marvin?

Безусловно, в Tinker (но в нем проблема с силовыми полями: чуть что позаковыристей - и нет параметров). А случае Marvin, когда, например, из 161 его конформеров после полуэмпирики остается только 15, такой вопрос даже ставить не вполне корректно.

Кстати, узнал еще об одной программе для конформационного анализа, Vconf, для которой есть бесплатная академическая лицензия (правда, привязанная к MAC-адресу и только на год). По описанию, выглядит здорово, но еще толком не проверял.

[Marxist]

AClAP, Autonomous hierarchical agglomerative Cluster Analysis based protocol to partition conformational datasets Качать здесь
К сожалению, на матлабе.

[amge]

Эта программа, AClAP, к сожалению, немного не о том. Она, насколько я понял, для кластеризации уже найденных конформеров, а искали их с помощью MacroModel.

Потестировал немного vconf. Хорошая программа. У нее силовое поле по умолчанию -- тот же дрейдинг, что и у Marvin Sketch, но, в отличие от последнего vconf работает "чисто" (практически нет дублей). Правда, и конформеров vconf находит меньше, чем Marvin Sketch (иногда -- значительно, для декалина после mopac -- 2 vs. 15). Так что мой выбор -- все же Marvin Sketch (но с обязательным удалением "мусора"). В пользу Marvin Sketch еще и то, что эта программа интенсивно развивается, у них на форуме охотно помогают. Кстати, возможно, топикстартеру будет интересно: вроде бы, в ближайшем будущем обещили решить проблему металлоорганики типа ферроцена.