Нормирование тяжелых металлов в API

физико-химические методы исследования, методики и другие вопросы аналитической химии
analytical chemistry, analysis and techniques for professionals
Ответить
Аватара пользователя
Magic Methyl
Сообщения: 1351
Зарегистрирован: Вт авг 07, 2018 7:06 pm

Нормирование тяжелых металлов в API

Сообщение Magic Methyl » Пт янв 07, 2022 11:51 am

Коллеги, здравствуйте!
Всех поздравляю с праздниками!
Так как на форуме нет специфического раздела посвященного фарм-технологии, решил написать
в этот подфорум.
Интересует следующий вопрос: как рассчитать допустимую концентрацию остаточных тяжелых
металлов (конкретно интересует Cu) в фармацевтической субстанции?
Дело в том, что начав знакомиться с нормативными документами, я обнаружил, что количество
допустимого остатка рассчитывается по максимальному суточному потреблению этого металла.
Для ЛС перорального применения все более менее понятно, допустим разрешенное поступление
меди 3000 мкг/сутки. То есть, если я верно понимаю, макс.дозировка препарата не должна
сод.более 3 мг меди (вообще то много).
А как быть с инъекционными препаратами, которые содержат 0.1% действующего в-ва, и вообще используются однократно?
С уважением.
Litterarum radices amarae, fructus dulces sunt

vmu
Сообщения: 192
Зарегистрирован: Ср июн 06, 2012 6:31 pm

Re: Нормирование тяжелых металлов в API

Сообщение vmu » Пт янв 07, 2022 1:46 pm

ГФ 14 читали? Она есть в сети в открытом доступе. ОФС.1.1.0006.15 Фармацевтические субстанции.
ICH guidelines читали?
https://www.ich.org/page/quality-guidelines

Аватара пользователя
Magic Methyl
Сообщения: 1351
Зарегистрирован: Вт авг 07, 2018 7:06 pm

Re: Нормирование тяжелых металлов в API

Сообщение Magic Methyl » Пт янв 07, 2022 9:59 pm

vmu писал(а):
Пт янв 07, 2022 1:46 pm
ГФ 14 читали? Она есть в сети в открытом доступе. ОФС.1.1.0006.15 Фармацевтические субстанции.
ICH guidelines читали?
https://www.ich.org/page/quality-guidelines
Да, конечно, но я не смог найти там то что мне нужно, а именно:
У вас нет необходимых прав для просмотра вложений в этом сообщении.
Litterarum radices amarae, fructus dulces sunt

Аватара пользователя
Magic Methyl
Сообщения: 1351
Зарегистрирован: Вт авг 07, 2018 7:06 pm

Re: Нормирование тяжелых металлов в API

Сообщение Magic Methyl » Пт янв 07, 2022 10:14 pm

В ОФС.1.1.0006.15 имеется указание на некую цифру в 10 или 20 ррm по остаткам металлов, причем вне зависимости от металла. Так вот, если наш препарат используется однократно (это из области хирургии)
в дозировке от 1 до 10 мг, то как нам нормировать медь? Выходит что наш препарат входит в третью
категорию по приведенной ОФ - "Не нормируется"
Но дело в том, что в процессе производства используется медный катализ, и конечный продукт содержит
какое то кол-во меди.
Вопрос в том, является ли эта величина допустимой. Если исходить из требований ОФ, то субстанция
должна содержать не более 20 мг меди на 1 кг субстанции (ну это если не исходить из 3 категории).
К слову говоря это очень жесткие требования.
Если взять данные ICH guideline Q3D (R1) on elemental impurities (таблица ниже), то там приводится уже
другая величина: 30 мкг на 1 г субстанции (пояснения в контексте). А 30 мкг на 1 г это уже 30 мг/1 кг.
Litterarum radices amarae, fructus dulces sunt

Аватара пользователя
Commander L
Сообщения: 2284
Зарегистрирован: Вс ноя 11, 2012 4:00 pm

Re: Нормирование тяжелых металлов в API

Сообщение Commander L » Сб янв 08, 2022 2:27 am

В соответствии с ГФ можно не нормировать, да. Если вы как производитель субстанции считаете, что нужно, поясняя свою точку зрения рисками использования катализатора, то норму берите 20 ppm. Другой вариант - поставить на контроль содержание конкретно меди и взять норму уже из руководства ICH.
Испытание на тяжелые металлы определяет совокупное содержание всех элементов из таблицы ICH, поэтому для некоторых элементов могут быть более жесткие нормы. Мы отстаем от мира, в Европейской фармакопее 9 издания из всех статей этот тест был удален, как устаревший. Сейчас там контроль идет по элементным примесям.
Alea jacta est.
"О, утраченный, ветром оплаканный призрак! Вернись!! Вернись!!" Т.Вулф
"Я боюсь стать таким, как взрослые, которым ничто не интересно, кроме цифр." А. де Сент-Экзюпери

040500
Сообщения: 491
Зарегистрирован: Ср дек 05, 2012 3:58 pm

Re: Нормирование тяжелых металлов в API

Сообщение 040500 » Сб янв 08, 2022 9:18 am

В ОФС.1.1.0006.15 медь относится не к тяжёлым металлам, а к неорганическим катионам (железо, медь и др.) "Контроль катионов не вводят, если они входят в состав субстанции" https://pharmacopoeia.ru/gosudarstvenna ... bstantsii/ В лек растит сырье медь совсем не нормируется https://sudact.ru/law/reshenie-kollegii ... 1.4.21.-8/ Вы свою субстанцию отправляйте в испытательную лабораторию на регистрацию, если с медью что-то не так, то они сообщат.

vmu
Сообщения: 192
Зарегистрирован: Ср июн 06, 2012 6:31 pm

Re: Нормирование тяжелых металлов в API

Сообщение vmu » Сб янв 08, 2022 11:07 am

040500 писал(а):
Сб янв 08, 2022 9:18 am
В ОФС.1.1.0006.15 медь относится не к тяжёлым металлам, а к неорганическим катионам (железо, медь и др.) "Контроль катионов не вводят, если они входят в состав субстанции"
Входят в состав субстанции = являются обязательными компонентами, а не примесями. Читайте внимательно и цитируйте до конца: "...(например, вещество является натриевой солью)". Тогда содержание металла (натрия) не требуется контролировать. Но если металл существенен, вроде цинка в инсулине, то его содержание контролируют (с нормой "от ... до ...", а не с нормой "не более ...").
См. еще ОФС.1.2.2.2.0012.15 Тяжелые металлы. Медь там в списке есть. Как примесь, естественно.
040500 писал(а):
Сб янв 08, 2022 9:18 am
Вы свою субстанцию отправляйте в испытательную лабораторию на регистрацию, если с медью что-то не так, то они сообщат.
Чтобы некая лаборатория могла что-нибудь сообщить, должен быть утвержденный (теми же, кто регистрирует субстанцию, т.е. Минздравом) нормативный документ на субстанцию с показателями качества, нормами и методиками анализа (хотя бы в виде ссылки на ГФ, где можно). А тут новая субстанция, на которую только предстоит разработать НД, подать на регистрацию.

Если субстанция не принципиально новая [upd: да и если совсем новая], т.е. такое вещество уже известно и ранее зарегистрировано от какого-то производителя (похоже, это такой случай), то вам при рассмотрении документов в Минздраве, конечно, укажут на недостатки вашего НД (отсутствие каких-то показателей качества, необоснованные нормы, нерабочие методики анализа), но, само собой, лучше сразу подавать на рассмотрение приличные документы. Если есть возможность почитать НД на уже зарегистрированную субстанцию, то стоит это сделать. Наличие примеси меди - особенность вашего способа синтеза или это так у всех для этого вещества? В EP или USP есть статья на это вещество?

Аватара пользователя
Magic Methyl
Сообщения: 1351
Зарегистрирован: Вт авг 07, 2018 7:06 pm

Re: Нормирование тяжелых металлов в API

Сообщение Magic Methyl » Сб янв 08, 2022 8:46 pm

vmu писал(а):
Сб янв 08, 2022 11:07 am
Если субстанция не принципиально новая [upd: да и если совсем новая], т.е. такое вещество уже известно и ранее зарегистрировано от какого-то производителя (похоже, это такой случай)
Субстанция известная, но технология производства совершенно новая
Наличие примеси меди - особенность вашего способа синтеза или это так у всех для этого вещества?
Это как Вы верно подметили, особенность нашего синтеза. У других основной загрязнитель, - Ti и Pd
В EP или USP есть статья на это вещество?
Только на один из энантиомеров
Litterarum radices amarae, fructus dulces sunt

vmu
Сообщения: 192
Зарегистрирован: Ср июн 06, 2012 6:31 pm

Re: Нормирование тяжелых металлов в API

Сообщение vmu » Сб янв 08, 2022 9:26 pm

Commander L писал(а):
Сб янв 08, 2022 2:27 am
в Европейской фармакопее 9 издания из всех статей этот тест был удален, как устаревший. Сейчас там контроль идет по элементным примесям.
Не удален. EP 10.0:
2.4.8. Heavy metals
2.4.27. Heavy metals in herbal drugs and herbal drug preparations
040500 писал(а):
Сб янв 08, 2022 9:18 am
В лек растит сырье медь совсем не нормируется
Зато в EP (2.4.27. Heavy metals in herbal drugs and herbal drug preparations) медь упоминается.

Аватара пользователя
Commander L
Сообщения: 2284
Зарегистрирован: Вс ноя 11, 2012 4:00 pm

Re: Нормирование тяжелых металлов в API

Сообщение Commander L » Сб янв 08, 2022 9:48 pm

vmu писал(а):
Сб янв 08, 2022 9:26 pm
Commander L писал(а):
Сб янв 08, 2022 2:27 am
в Европейской фармакопее 9 издания из всех статей этот тест был удален, как устаревший. Сейчас там контроль идет по элементным примесям.
Не удален. EP 10.0:
2.4.8. Heavy metals
2.4.27. Heavy metals in herbal drugs and herbal drug preparations
Естественно, что как испытание он оставлен, но в истории изменения монографий читаем:
EDITION 9.0
Heavy metals: test deleted in line with Ph. Eur. strategy on elemental impurities.
Alea jacta est.
"О, утраченный, ветром оплаканный призрак! Вернись!! Вернись!!" Т.Вулф
"Я боюсь стать таким, как взрослые, которым ничто не интересно, кроме цифр." А. де Сент-Экзюпери

vmu
Сообщения: 192
Зарегистрирован: Ср июн 06, 2012 6:31 pm

Re: Нормирование тяжелых металлов в API

Сообщение vmu » Сб янв 08, 2022 9:54 pm

Commander L писал(а):
Сб янв 08, 2022 9:48 pm
Естественно, что как испытание он оставлен, но в истории изменения монографий читаем:
EDITION 9.0
Heavy metals: test deleted in line with Ph. Eur. strategy on elemental impurities.
Общая статья оставлена потому, что еще не из всех частных статей тест исключен, хотя в EP 10.0 частных статей с таким тестом уже весьма мало.

Ответить

Вернуться в «аналитическая химия / analytical chemistry»

Кто сейчас на конференции

Сейчас этот форум просматривают: нет зарегистрированных пользователей и 5 гостей