Тиольные аналоги DOTA

[lexeym]

Коллеги! Есть проблема получения аналога DOTA, содержащего тиольный фрагмент.

2023-08-22_15-23-19.png

Волнистая связь обозначает любой фрагмент, то есть сойдёт и алкильный, и амидный любой длины. Я пробовал получать вот такое соединение,

2023-08-22_15-29-54.png

но не смог его нормально на колонке почистить. Оно хорошо тем, что при обработке TFA все фрагменты должны одновременно отваливаться, давая одно вещество, которое не нужно будет чистить.

Поискал другие варианты, нашел только такие:

2023-08-22_15-35-52.png

Насколько нормальные это варианты? Цистамина у меня, правда, нет. Если же удалять тритильную группу, то придется от трифенилметана чиститься?

Я бы вот такое еще попробовал, но не уверен, что гидрогенолиз сложного эфира пойдет в присутствии тиольного амида.

2023-08-22_15-39-13.png

[Nickolas]

Я делал N-меркапто содержащие пептиды из Trt-SAcOH, которое тоже делал сам.
Затем его каплил к пептиду и снимал его со смолы. Подобное тритильное производное удобно тем, что оно достаточно гидрофобное и его легко было чистить.

Trt-SAcOH.jpg

[lexeym]

Я делал N-меркапто содержащие пептиды из Trt-SAcOH, которое тоже делал сам.
Затем его каплил к пептиду и снимал его со смолы. Подобное тритильное производное удобно тем, что оно достаточно гидрофобное и его легко было чистить.

Да, тритил в этом смысле подкупает. Но у Вас всё-таки SPS, а у меня гомогенный. Тут вопрос больше в удалении защиты. Как её удалить, чтобы не пришлось чистить конечное соединение, которое будет очень полярным.

[Nickolas]

Это просто: после отщепления Trt/tBu, производные тритила можно удалить промыванием водного раствора вашего вещества, например, гексаном, с последующей лиофилизацией. Либо, после удаления почти всей ТФУК, можно высадить ваш продукт эфиром.

[Nickolas]

но не смог его нормально на колонке почистить. Оно хорошо тем, что при обработке TFA все фрагменты должны одновременно отваливаться, давая одно вещество, которое не нужно будет чистить.

Кстати, ацетил с серы не будет слетать в ТФУК. И при нагревании тоже вряд ли. ЕМНИП, нужна водная HCl, либо дополнительная стадия с обработкой основанием.

[lexeym]

Это просто: после отщепления Trt/tBu, производные тритила можно удалить промыванием водного раствора вашего вещества, например, гексаном, с последующей лиофилизацией. Либо, после удаления почти всей ТФУК, можно высадить ваш продукт эфиром.

Тритил отщеплять системой триэтилсилан-tfa? А куда тогда кремний денется?

[Nickolas]

Либо TES-H2O-TFA, либо можно избыток тиола-акцептора Trt добавить. В пептидной химии обычно используют все вместе.
Кремний превращается в гексаэтилдисилоксан, который довольно летуч. Он также растворим в эфире, так что при осаждении эфиром можно отделить побочные продукты Trt и кремния.
Кстати, не знаю, во что превратится TES при использовании только TFA. Et3Si-OC(O)CF3?

[Jokermaniak]

Можно дисульфидный прекурсор использовать. Например, димер тиогликолевой кислоты.

[lexeym]

Можно дисульфидный прекурсор использовать. Например, димер тиогликолевой кислоты.

А из восстановителей только TCEP?

[Jokermaniak]

Не только. Можно жертвенным тиолом, например HSCH2CH2OH

[Nickolas]

Трибутилфосфин, а также трифенилфосфин. Последний восстанавливает несколько медленнее, насколько помню. Нужно только воду не забывать добавлять)