Вопрос для профи

[SweetBamboleo]

Вот такая у меня идёт реакция на 9-й стадии цепочки превращений:

PSX_20240220_191542.jpg

1. не понимаю механизм этой перегруппировки
2. Реакция не идёт до конца, образуется смесь изомеров - исходник и целевой продукт, разделение которых (точнее выделение целевого продукта - проблема).
3. Есть желание увеличить конверсию продукта, но много вопросов, большинство - из-за п.1
Реакция ведётся при комнатной температуре 4 часа.
Варианты: заменить метоксид требутилатом калия в тгф, увеличить время реакции, увеличить температуру. Мне не нравится возможность потери йода.
Прошу высказать свое мнение специалистов относительно вопросов, даже если есть сомнения.

[ChemNavigator]

У вас просто гидролизуется верхняя вертикальная CO-NH связь и затем замыкается на второй азот. Перерисуйте формулу так чтобы заместители (например с фториодбензолом) были с одной стороны, так будет нагляднее.

[Гесс]

Рвется левая связь N-C(O) в исходнике (правая структура), весь фрагмент с циклопропилом в шапке проворачивается вокруг оставшейся (правой) N-C(O) и замыкается на азот, если вопрос об этом. На мой взгляд крайне неудачное взаимная ориентация исходника и продукта на картинке.

[Jokermaniak]

Мочевины так любят делать, переаминироваться...

[nebeli]

Насчет неудачной ориентации исходника и продукта полностью согласен, так делать надо запретить.
У вас метилат-анион атакует амидный карбонил в пиримидиновом цикле, рвется (гидролизуется, а точнее алкоголизуется) амидная связь и образуется -COOMe и NH. Далее сложноэфирная группа ацилирует аналогичный NH с другой стороны. MeONa - катализатор, т.е. много его не нужно (в теории).
Реакция равновесная, причем "сильно". Никаких на первый взгляд предпосылок для количественного перехода в продукт нет (нет движущей силы). По природе две NH-группы в интермедиате очень похожи. Просто образуется смесь.
трет-Бутилат не стоит брать, у вас реакция начинается с нуклеофильной атаки метилат-анионом и лучше него никто не сработает. Возможные разумные модификации метода - разные основания (поташ, триэтиламин, KOH и др), их количества в метаноле, а дальше время и темепература.

[SweetBamboleo]

Рвется левая связь N-C(O) в исходнике (правая структура), весь фрагмент с циклопропилом в шапке проворачивается вокруг оставшейся (правой) N-C(O)

Если я правильно понял. Спасибо большое!!

[SweetBamboleo]

Насчет неудачной ориентации исходника и продукта полностью согласен, так делать надо запретить.
У вас метилат-анион атакует амидный карбонил в пиримидиновом цикле, рвется (гидролизуется, а точнее алкоголизуется) амидная связь и образуется -COOMe и NH. Далее сложноэфирная группа ацилирует аналогичный NH с другой стороны. MeONa - катализатор, т.е. много его не нужно (в теории).
Реакция равновесная, причем "сильно". Никаких на первый взгляд предпосылок для количественного перехода в продукт нет (нет движущей силы). По природе две NH-группы в интермедиате очень похожи. Просто образуется смесь.
трет-Бутилат не стоит брать, у вас реакция начинается с нуклеофильной атаки метилат-анионом и лучше него никто не сработает. Возможные разумные модификации метода - разные основания (поташ, триэтиламин, KOH и др), их количества в метаноле, а дальше время и темепература.

Спасибо!!

[Nickolas]

Если я правильно понял.

Амидный кислород на пиридоне забыли.

[SweetBamboleo]

Если я правильно понял.

Амидный кислород на пиридоне забыли.

Да. На телефоне быстро набирал формулу, пропустил

[maks]

если попытаться перейти от механизма к вопросу что делать, что бы улучшить выход- увеличить время реакции всегда не вредно- 4 часа для лабораторных условий вообще ерунда, особенно если есть надежный метод детекции в HPLC . Если это не поможет отбиться окончательно от стартовика - поднимать температуру до 40, потом до 50 , ну и лишь потом на пробнике требутилат калия/натрия в тгф , сначала при комнатной , а если потребуется и выше. Совсем не факт , что даже в таких более жестких условиях иод вылетит - ему для полета все таки обычна нужна медь или палладий/ никель . Но стоит проверять и фтор не валится ли в требутилате калия при нагреве .Конечно, в орто электродонатная группа, а не нитро какой нибудь, но основание все же очень сильное. Короче если что 19F NMR Вам в помощь и творческих успехов

[Гесс]

ИМХО там установления равновесия. И я не вижу способа его реально куда то сместить.

[SweetBamboleo]

Спасибо за советы. Я рискнул и взял t-BuOK. Не грел. Требутилат мне нравится уже тем, что в отличие от метоксида Na, существенно лучше растворяется в ТГФ. Из интересного: белый порошок исходного соединения (и его суспензия в ТГФ), при добавлении t-BuOK, образуют насыщенный лимонный цвет: (поскольку реакция идёт при RT достаточно взять банку из боросиликатного стекла с азотной подушкой и верхнеприводную мешалку и обойтись без реактора)
при последующей нейтрализации АсОН в стехиометрии (в конце реакции), цвет возвращается к исходному практически.
Отпишусь по результатам позже.

[Phobos]

У меня наивный вопрос: а почему надо было планировать синтез через перегруппировку? Нельзя было сразу сварить нужный региоизомер?

[Phobos]

Тут большая сопряженная молекула, думаю, все амидные протоны будут более кислые, чем в своих изолированных фрагментах.
У меня тут проскочила мысль в обратном направлении - а что если попробовать исключить депротонацию амидного азота, поставив на него временную защиту? Может тогда общая картина изменится, анилин станет более активным? В любом случае информация будет полезной.

[SweetBamboleo]

У меня наивный вопрос: а почему надо было планировать синтез через перегруппировку? Нельзя было сразу сварить нужный региоизомер?

вопрос, конечно же, отнюдь не наивный трудоемкость/себестоимость сырья существенно отличаются: в данной цепочке технологические приемы на 1 кг, до заключительной стадии, уже решены положительно. Вопрос с альтернативным превращением - дискуссионный, а свободных рук и времени, по традиции, не хватает.

[Phobos]

ОК, а что говорит литература по данному вопросу? Подобные изомеризации где-то использовались в похожих структурах? Какие вариации по использованию оснований, условий, тонкостях строения?

[ChemNavigator]

образуется смесь изомеров - исходник и целевой продукт, разделение которых (точнее выделение целевого продукта - проблема).

Предлагаю вариант - ацилировать полученную смесь ацетангидридом по свободным азотам (в фрагментах Ar2NH), может тогда продукты будут разделяться легче (или один из них будет ацилироваться легче другого). А уже после разделения можно их гидролизовать обратно и исходник изомеризовать заново.

[SweetBamboleo]

ОК, а что говорит литература по данному вопросу? Подобные изомеризации где-то использовались в похожих структурах? Какие вариации по использованию оснований, условий, тонкостях строения?

Подобные изомеризации где-то использовались в похожих структурах? - "ни до, ни после" ничего подобного не встречалось.
Какие вариации по использованию оснований, условий, тонкостях строения? - информация ограничена исходником от японцев, всё остальное - вариации японцев или фантазии китайцев, мало имеющее общего с земными реакциями.
Вы сами можете посмотреть, если интересно: GSK1120212 - вещество, биодоступный пероральный ингибитор митоген-активируемой внеклеточной киназы 1 (MEK1) и регулируемой сигналом MEK2 - субстанция для лечения различных видов рака с мутациями BRAF.