Реакция Гриньяра без защитной группы?

форум для специалистов в области органической химии
organic chemistry issues discussion for professional scientists
Аватара пользователя
Magic Methyl
Сообщения: 1622
Зарегистрирован: Вт авг 07, 2018 7:06 pm

Реакция Гриньяра без защитной группы?

Сообщение Magic Methyl » Чт авг 05, 2021 7:33 pm

Коллеги, всех приветствую!
Потребовалось провести реакцию арилмагнийгалогенида с соединением содержащим альфа-гидрокси-
карбонильный фрагмент. Интересует конечно присоединение по С=О. Видел аналогичную методику, в
которой ArMgX вводят в реакцию с незащищенным по ОН-группе альфа-гидроксикетоном. Смутило, и
закралась мысль что половина ArMgX уйдет на реакцию с кислым ОН. Однако в методике соотношение
ArMgX : субстрат примерно 1 : 1, и выход под 90%. Опробовал сегодня на своем субстрате, и получил
около 40% выхода, что намекает на догадку...
Хотелось бы услышать мнение глубокоуважаемой публики по поводу того, нужна ли в все таки защита
ОН-группы, или методика из Org.Lett рабочая, и у меня что то не так?
С уважением.
Litterarum radices amarae, fructus dulces sunt

Nickolas
Сообщения: 1530
Зарегистрирован: Пн авг 27, 2007 8:15 pm

Re: Реакция Гриньяра без защитной группы?

Сообщение Nickolas » Чт авг 05, 2021 7:43 pm

1 эквивалент реагента Гриньяра так или иначе уйдет на гидроксил. На этом, ЕМНИП, основан метод количественного определения кислых протонов. Других вариантов тут вроде как быть не может. В методике, видимо, опечатка.
Либо его заранее депротонировать другим менее ценным реагентом. Интересно, можно ли для этого использовать, например, гидрид натрия?

Аватара пользователя
Phobos
Сообщения: 6568
Зарегистрирован: Чт авг 12, 2004 9:24 am

Re: Реакция Гриньяра без защитной группы?

Сообщение Phobos » Чт авг 05, 2021 8:02 pm

Если Вы взяли соотношение субстрата к гриньяру 1:1 и тем не менее получили 40% выхода, значит реакции депротонации и атаки на карбонил все же конкурируют между собой, протекая примерно с одинаковой скоростью. Если бы депротонация шла на порядок быстрее, продукта бы вообще не получилось.
Так что тема не столь однозначна. Может, если поиграть с условиями, растворителями, добавленными неорганическими солями, то удастся еще увеличить селективность в нужную сторону.
А вообще эта тема весьма популярна в стереоселективном синтезе. Если есть хиральный углерод с гидроксилом в альфа или бета положении к карбоонилу, то есть куча ухищрений получить атаку на карбонил с нужной стороны. Депротонация просто с NaH даст одну устойчивую конформацию, а если потом прореагировать алкоксид с MgBr2, то получится хеляция магния с карбонилом, и другая конформация, а защита гидроксила силилом даст третью конформацию и т.д. И таки были синтезы, где первый эквивалент гриньяра должен был идти строго на депротонацию и получение определенной конформации молекулы, а уже второй экв. подходил строго с незаслоненной стороны карбонила.
Wodka trinkt man pur und kalt, das macht hundert Jahre alt!

Аватара пользователя
Magic Methyl
Сообщения: 1622
Зарегистрирован: Вт авг 07, 2018 7:06 pm

Re: Реакция Гриньяра без защитной группы?

Сообщение Magic Methyl » Чт авг 05, 2021 8:47 pm

Коллеги, благодарю за то что поделились мыслями - вроде все так...но в статье 15 примеров
полученных соединений, но лишь для одного из них указано что реакцию проводили именно
с незащищенным альфа-гидроксициклогексаноном, который является частью терпеновой
структуры.
Мой субстрат рацемический, и в принципе вопрос стереохимии не стоит. У меня была с самого
начала идея сперва добавить какой ни будь простой реагент Гриньяра типа EtMgX или i-PrMgX
что бы получить магниевый галоген-алкоголят, который бы послужил защитой, затем дорогой
ArMgX (1..1.2 экв), а затем уже снять "защитную группу" водным раствором хлорида аммония
Litterarum radices amarae, fructus dulces sunt

Аватара пользователя
Magic Methyl
Сообщения: 1622
Зарегистрирован: Вт авг 07, 2018 7:06 pm

Re: Реакция Гриньяра без защитной группы?

Сообщение Magic Methyl » Чт авг 05, 2021 8:48 pm

Nickolas писал(а):
Чт авг 05, 2021 7:43 pm
1 эквивалент реагента Гриньяра так или иначе уйдет на гидроксил. На этом, ЕМНИП, основан метод количественного определения кислых протонов. Других вариантов тут вроде как быть не может. В методике, видимо, опечатка.
Либо его заранее депротонировать другим менее ценным реагентом. Интересно, можно ли для этого использовать, например, гидрид натрия?
Хорошая идея, но гидрид натрия в моем случае скорее всего не применим, - не будет ли конденсации исходника?
Litterarum radices amarae, fructus dulces sunt

Аватара пользователя
Magic Methyl
Сообщения: 1622
Зарегистрирован: Вт авг 07, 2018 7:06 pm

Re: Реакция Гриньяра без защитной группы?

Сообщение Magic Methyl » Чт авг 05, 2021 8:52 pm

Phobos писал(а):
Чт авг 05, 2021 8:02 pm
Если Вы взяли соотношение субстрата к гриньяру 1:1 и тем не менее получили 40% выхода, значит реакции депротонации и атаки на карбонил все же конкурируют между собой, протекая примерно с одинаковой скоростью. Если бы депротонация шла на порядок быстрее, продукта бы вообще не получилось.
Я думаю что скорость реакции с ОН группой выше, однако визуально реакция выглядит так: примерно половина
добавленного ArMgX - гомогенный прозрачный раствор, затем - после добавления остальной части магнийорга-
нического реагента - усиливающееся помутнение, и в конце выпадение белой суспензии, однако не вязкой,
что говорит о том что видимо эти соли частично растворимы в ТГФ...
Litterarum radices amarae, fructus dulces sunt

Аватара пользователя
Magic Methyl
Сообщения: 1622
Зарегистрирован: Вт авг 07, 2018 7:06 pm

Re: Реакция Гриньяра без защитной группы?

Сообщение Magic Methyl » Чт авг 05, 2021 8:57 pm

Коллеги, очень хотелось бы обойтись без защитной группы, - либо депротонировать более дешевым Гриньяром
спиртовой протон (однако вопрос в скорости реакции как предположил коллега Phobos), либо все же повесить
на гидроксил что то легко снимаемое в условиях гашения реакционной смеси (TMS?)...
Litterarum radices amarae, fructus dulces sunt

Nickolas
Сообщения: 1530
Зарегистрирован: Пн авг 27, 2007 8:15 pm

Re: Реакция Гриньяра без защитной группы?

Сообщение Nickolas » Чт авг 05, 2021 9:43 pm

Phobos писал(а):
Чт авг 05, 2021 8:02 pm
значит реакции депротонации и атаки на карбонил все же конкурируют между собой, протекая примерно с одинаковой скоростью. Если бы депротонация шла на порядок быстрее, продукта бы вообще не получилось.
Это очень странно, насколько я помню, реакция с активным протоном это очень быстрая реакция и должна быть намного быстрее всех других, во всяком случае так написано во многих книгах. Я поищу, может найду публикации на это тему.

Аватара пользователя
Phobos
Сообщения: 6568
Зарегистрирован: Чт авг 12, 2004 9:24 am

Re: Реакция Гриньяра без защитной группы?

Сообщение Phobos » Пт авг 06, 2021 3:58 am

Там протон обычно сам по себе имеет стойкую водородную связь с карбонилом, и в NMR это часто видно - гидроксильный протон дает острый четкий пик, а иногда и с расщеплением. Может поэтому его депротонация затруднена?
Wodka trinkt man pur und kalt, das macht hundert Jahre alt!

Аватара пользователя
Magic Methyl
Сообщения: 1622
Зарегистрирован: Вт авг 07, 2018 7:06 pm

Re: Реакция Гриньяра без защитной группы?

Сообщение Magic Methyl » Пт авг 06, 2021 8:04 am

Phobos писал(а):
Пт авг 06, 2021 3:58 am
Там протон обычно сам по себе имеет стойкую водородную связь с карбонилом, и в NMR это часто видно - гидроксильный протон дает острый четкий пик, а иногда и с расщеплением. Может поэтому его депротонация затруднена?
Вот такая методика коллеги:
У вас нет необходимых прав для просмотра вложений в этом сообщении.
Litterarum radices amarae, fructus dulces sunt

Аватара пользователя
Phobos
Сообщения: 6568
Зарегистрирован: Чт авг 12, 2004 9:24 am

Re: Реакция Гриньяра без защитной группы?

Сообщение Phobos » Пт авг 06, 2021 10:46 am

А что за ссылка на референс 2?
upd

Код: Выделить всё

https://pubs.acs.org/doi/abs/10.1021/acs.orglett.7b01679
Последний раз редактировалось Phobos Пт авг 06, 2021 12:24 pm, всего редактировалось 1 раз.
Wodka trinkt man pur und kalt, das macht hundert Jahre alt!

Аватара пользователя
ChemNavigator
Сообщения: 2083
Зарегистрирован: Пт янв 28, 2005 3:02 am

Re: Реакция Гриньяра без защитной группы?

Сообщение ChemNavigator » Пт авг 06, 2021 11:16 am

Magic Methyl писал(а):
Чт авг 05, 2021 8:52 pm
Phobos писал(а):
Чт авг 05, 2021 8:02 pm
Если Вы взяли соотношение субстрата к гриньяру 1:1 и тем не менее получили 40% выхода, значит реакции депротонации и атаки на карбонил все же конкурируют между собой, протекая примерно с одинаковой скоростью. Если бы депротонация шла на порядок быстрее, продукта бы вообще не получилось.
Я думаю что скорость реакции с ОН группой выше, однако визуально реакция выглядит так: примерно половина
добавленного ArMgX - гомогенный прозрачный раствор, затем - после добавления остальной части магнийорга-
нического реагента - усиливающееся помутнение, и в конце выпадение белой суспензии, однако не вязкой,
что говорит о том что видимо эти соли частично растворимы в ТГФ...
Если бы гидроксикетон добавлялся к раствору Гриньяра, то 40% выход был бы вполне объясним - гидроксикетон депротонируется, потом реагирует с избытком ArMgx. В таком случае, после добавления половины всего гидроксикетона Гриньяр в растворе полностью расходуется, и вторая половина гидроксикетона ни с чем не реагирует - теоретический выход 50%.

Но у Вас, как я понял, ArMgX добавлялся к гидроксикетону, а не наоборот? Тогда у меня тоже нет объяснения.

Аватара пользователя
Phobos
Сообщения: 6568
Зарегистрирован: Чт авг 12, 2004 9:24 am

Re: Реакция Гриньяра без защитной группы?

Сообщение Phobos » Пт авг 06, 2021 3:18 pm

Я проверил по СФ. С фенилгриньяром 1 экв. на подобные субстраты есть только одна вышеупомянутая работа, плюс еще пару работ, где гриньяр берется с большим избытком (3-4 экв.)
Если проверить другие гриньяры, то есть около 20 реакций. Те, где процедура включена в обзор - все с избытком реагента (3-6 экв.). Есть процедуры без указания соотношения - тут уж надо смотреть самому.
Wodka trinkt man pur und kalt, das macht hundert Jahre alt!

ximik_unn
Сообщения: 14
Зарегистрирован: Пн июн 22, 2009 11:15 pm

Re: Реакция Гриньяра без защитной группы?

Сообщение ximik_unn » Сб авг 07, 2021 8:43 pm

В данном случае вам мог бы помочь здесь безводный хлорид церия. Imamoto автор этих разработок. Можете почитать об этом, например, в https://www.sciencedirect.com/science/a ... via%3Dihub
Сам, признаюсь, никогда такой реакции не проделывал. Исключительно теоретические познания.

Maloy
Сообщения: 4091
Зарегистрирован: Пн дек 24, 2007 1:31 pm

Re: Реакция Гриньяра без защитной группы?

Сообщение Maloy » Сб авг 07, 2021 9:15 pm

в дополнение к мысли Phobos’а: с другой стороны есть вариант, когда вы прибавляете Гриньяр и у вас депротонируется субстрат, то он уже, тк он анион, перестаёт реагировать с Гриньяром, анион с нуклеофилом не сильно уж и реагируют… и даже, казалось бы такая однозначная реакция, как присоединение Гриньяра по карбонилу не происходит с заметной скоростью… но анион существует в равновесии со спиртом и когда он спирт, то тогда только он реагирует с Гриньяром… таким образом, результат 40% можно объяснить тем, что реакция не дошла, не хватило времени…
то есть если взять 2 экв. Гриньяра, то реакция усеравно будет идти через спирт, а не анион с Гриньяром реагировать и картина не должна сильно поменяться.,.

Nickolas
Сообщения: 1530
Зарегистрирован: Пн авг 27, 2007 8:15 pm

Re: Реакция Гриньяра без защитной группы?

Сообщение Nickolas » Сб авг 07, 2021 10:38 pm

Maloy писал(а):
Сб авг 07, 2021 9:15 pm
но анион существует в равновесии со спиртом и когда он спирт, то тогда только он реагирует с Гриньяром…
Не совсем понятно о каком равновесии речь, если реакция образования магниевого алкоголята необратимая. Да и анионом он не является.

Nickolas
Сообщения: 1530
Зарегистрирован: Пн авг 27, 2007 8:15 pm

Re: Реакция Гриньяра без защитной группы?

Сообщение Nickolas » Сб авг 07, 2021 10:51 pm

Просмотрел талмуд Иоффе и Несмеянова. Там есть примеры реакций гидроксикетонов, но никаких сюрпризов там вроде как нет:
Grignard.png
У вас нет необходимых прав для просмотра вложений в этом сообщении.

Аватара пользователя
Phobos
Сообщения: 6568
Зарегистрирован: Чт авг 12, 2004 9:24 am

Re: Реакция Гриньяра без защитной группы?

Сообщение Phobos » Вс авг 08, 2021 1:29 am

но анион существует в равновесии со спиртом и когда он спирт, то тогда только он реагирует с Гриньяром
Нету там равновесия. Добавили PhMgBr, депротонировали спирт, необратимо получили бензол и ROMgBr. Нет никаких шансов депротонировать бензол обратно.
Кстати, аниона там тоже нет. Образующийся ROMgX это достаточно ковалентное соединение, плюс в этом случае еще будет хеляция магния на находящийся рядом карбонил, с некоторым увеличением его реактивности.
Цериевые соли вроде добавляют для предварительной комплексации с карбонилом и повышения его электрофильности. Это помогает уменьшить побочную реакцию депротонирования протона альфа к карбонилу и образования енолята. Как оно повлияет на гидроксил - не знаю.
Последний раз редактировалось Phobos Пн авг 09, 2021 6:54 am, всего редактировалось 1 раз.
Wodka trinkt man pur und kalt, das macht hundert Jahre alt!

Аватара пользователя
ChemNavigator
Сообщения: 2083
Зарегистрирован: Пт янв 28, 2005 3:02 am

Re: Реакция Гриньяра без защитной группы?

Сообщение ChemNavigator » Вс авг 08, 2021 2:27 pm

Magic Methyl писал(а):
Чт авг 05, 2021 8:48 pm
Nickolas писал(а):
Чт авг 05, 2021 7:43 pm
Либо его заранее депротонировать другим менее ценным реагентом. Интересно, можно ли для этого использовать, например, гидрид натрия?
Хорошая идея, но гидрид натрия в моем случае скорее всего не применим, - не будет ли конденсации исходника?
Предлагаю вариант - магний растворяем в метаноле, отгоняем метанол, получаем метилат магния. Добавляем к гидроксикетону, отгоняем метанол, по обменной реакции получаем Mg-соль гидроксикетона. Причём это, вероятно, будет хелат, где Mg будет также координироваться с карбонилом и активировать карбонил. Ну а потом добавляем гриньяр.

Аватара пользователя
Phobos
Сообщения: 6568
Зарегистрирован: Чт авг 12, 2004 9:24 am

Re: Реакция Гриньяра без защитной группы?

Сообщение Phobos » Вс авг 08, 2021 5:51 pm

Кстати, а что будет, если полученный ArMgX сперва переметаллировать с бромидом или хлоридом цинка? ArZnX по идее должен реагировать с карбонилом, но обладать гораздо более слабыми свойствами основания.
Wodka trinkt man pur und kalt, das macht hundert Jahre alt!

Ответить

Вернуться в «органическая химия / organic chemistry»

Кто сейчас на конференции

Сейчас этот форум просматривают: нет зарегистрированных пользователей и 15 гостей